【药物史话】亚瑟·艾兴格林与阿司匹林的故事

2011-01-03  白云岫水

亚瑟·艾兴格林与阿司匹林的故事

谨以本文献给沃尔特·斯尼德,这个告诉我们真相的英雄。

 

如果你喜欢搜集一些有趣的故事,那么你肯定对牛顿(Newton)的苹果和凯库勒的梦耳熟能详。或许你还在为把那颗砸到自己脑袋的苹果吃掉而懊恼不已,或许你还曾经坐在苹果树下等着一颗神奇的苹果也在你的脑袋上砸出一个伟大的想法;或许你也像我一样,曾经在睡觉前口里念念有词,希望能像凯库勒那样好运在梦里作出一项伟大的发现。在无数次的尝试失败之后,你会发现这些神奇的经历需要很大的运气,除了故事的主人公之外,别人是没有机会体验的。不过,如果你听说过费利克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann)发明阿司匹林的故事,那么你会对自己成为科学发明故事的主人公再一次充满信心,因为这一次决定你命运的不再是你不能控制的运气而是你对自己父亲的爱。但是,如果你听了亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün)的故事,那么你就……

在开始我们的故事之前,先让我们一起来看看费利克斯那患有关节炎的父亲在他孝顺的儿子为他发明阿司匹林之前用什么药来止疼吧。首先,让我们对费利克斯的父亲遭受关节炎的折磨表示同情。为了保证故事的完整性,我们不得不在故事里提到他不幸的往事,我向读者保证在我的故事里他只是一个饱受疾病折磨的可怜人。好吧,接下来就让我们看看这个可怜人用什么药来祛除那无休止折磨他的疼痛。

对于止疼药的使用,最早可以追朔到古埃及的药典《埃伯斯莎草古卷》(Ebers Papyrus)中的记载,其中提到了服用桃金娘科植物干叶的浸泡液可以治疗疼痛。这部药典是目前已知的最早的一部药典,大约诞生于于公元前1552年,其中记载了大约877种药方。19世纪初,德国的埃及古物学者乔治·莫利兹·埃伯斯(Georg Moritz Ebers)在街头从一个埃及人手里把它买了下来,从而使其得以保存并被世人所识,目前保存在德国莱比锡大学的图书馆。在西方世界止疼药的使用可以追溯到公元前四百年左右的希波克拉底(约460B.C- 377B.C)时代。这个古希腊著名的医生就为病人开过缓解疼痛和退烧的药方,而且效果显著。有人说他把柳树皮制成一种药粉让病人服用,也有人说他让病人咀嚼柳树皮或柳树叶来缓解疼痛。不管希波克拉底用什么方法来缓解疾病带给人们的疼痛,至少我们可以知道这个被尊为“医学之父”的医生找到了一种有效的止疼药,并且写进了他的著作里。1763年,在英国的牛津郡有一位叫爱德华·斯通(Edward Stone)的牧师给英国皇家学会专门写了一份报告,介绍了银柳树皮的止疼和退烧效果。在美洲,印第安人也很早就认识到咀嚼柳树皮或用水冲泡柳树皮饮用可以治疗疼痛和发烧。

很明显,当古代的医生们用柳树皮给病人退烧和止疼的时候,只是因为他们知道这种东西能使这些症状消失,在他们看来就是治愈了某种疾病,但他们对于起作用的化学物质是什么却一无所知,对这些化学物质为什么能使疼痛和发烧的症状消褪,就更不知道了。

人类社会能不断进步得益于科学的不断发展,而科学的发展则依赖于人类对主观经验的深入研究。如果没有这个过程,那么我们今天可能还在像希波克拉底那样给孕妇喝柳树皮泡的水,来抑制分娩的疼痛。幸运地是,科学家们通过不懈的努力揭开了柳树皮或者桃金娘科植物干叶泡的水能止疼的神秘面纱,从中提炼出了发挥止疼和退烧作用的物质,并对这种物质进行人工合成,生产出高纯度的药物,这样我们今天才有机会只服用一小粒药片就可以缓解疼痛了,而不用忍受柳树皮的苦涩和因服用这种天然“止疼药”带来的强烈的副作用。人类的这种科学进步,不但使人类自己受益,而且还保护了柳树和其他有止疼效果的植物。根据统计资料,现在全球每年约消耗近一千亿颗阿司匹林药片,想想如果把这换成对柳树皮或其他植物的消耗,会是怎么样一个结果呢?

1828年慕尼黑大学的药剂学教授约翰·毕希纳(Johann Buchner)从止疼用的植物中分离出了很少量的苦味黄色针状晶体,他把这种晶体命名为水杨苷(salicin).而早在1826年,两个名叫布拉格奈特利(Brugnatelli)和方塔纳(Fontana)的意大利人就得到了纯度不高的水杨苷。1829年法国化学家亨利·雷洛克斯(Henri Leroux)改进了水杨苷的提取方法,从1.5kg的树皮中提取了30g的水杨苷晶体。到1829年人们才真正认识到原来柳树皮中是因为含有了水杨苷这种物质,才具有了止疼和退烧的效果。1838年意大利化学家拉斐尔·皮尔(Raffaele Piria)通过化学方法用水杨苷制得了一种无色针状晶体,他把这种晶体命名为水杨酸(salicylic acid),这是人们第一次获得纯的水杨酸。1839年德国的研究者们从绣线菊属植物中也分离出了水杨酸。随着提纯技术和生产技术的发展,人们开始大量生产水杨酸,并将其及其盐作为有效的止疼药,效果相当不错。

现在我们知道,在他孝顺的儿子为他发明出更好的替代品之前,老霍夫曼是通过服用水杨酸盐来治疗他的关节炎,并借此驱除关节炎带来的疼痛的折磨。正如人们所知道的,水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很的效果,但是它的副作用同样非常显著。这种止疼药能给患者的嘴部、咽喉、胃部造成很强的刺激,引起胃出血,使人腹泻,呕吐。如果剂量过大的话还会导致病人死亡。所以不幸的老霍夫曼在用药驱除关节炎带来的疼痛时,又不得不忍受服药带来的痛苦。看到老父亲遭受这种折磨,作为化学家的儿子萌生研究一种具有相同止疼效果的药物作为替代品的想法就很正常了,人们都这么认为。

其实,早在1853年,法国化学家查尔斯·弗里德里希·葛哈德(Charles Frédéric Gerhardt)就首次合成了一种类似水杨酸的化合物,叫做乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)(这种化合物后来被命名为阿司匹林)。但是葛哈德并不知道这种化合物有什么用,他也没有对其予以进一步的提纯和研究。六年之后,也就是在 1859年,凡·基尔姆(von Gilm)用自己的方法获得了较高纯度(分析纯)的乙酰水杨酸。在基尔姆完成他的实验10年后,舒德尔(Schr?der)、普林兹霍尔( Prinzhorn) 和克拉乌特( Kraut)证明葛哈德和基尔姆的实验得到的是相同的化合物,他们第一次确定了乙酰水杨酸的正确结构。到这个时候,科学家们已经为乙酰水杨酸变身为阿司匹林提供了足够的研究基础,接下来就该轮到我们的传奇故事了。

但是,我不能用这样一个故事作为结尾:服务于拜尔公司的孝顺的青年化学家费利克斯·霍夫曼在29岁的时候,为了使父亲免受关节炎疼痛和服用水杨酸盐副作用的折磨,做出了一项造福人类的伟大发明。因为这个故事并不是这样简单,简直可以说它充满了喜悦和悲伤,情节曲折,而且竟然还有个政治阴谋。

拜尔公司津津乐道于这个简单的传奇故事,是因为这个故事简单明确富有道德意义,对于拜尔公司推销自己的产品具有很好的效果。对于听故事的人来说,这跟凯库勒那神奇的梦一样有趣。但是对于亚瑟·艾兴格林来说,就非常无趣了,这简直就成了他的痛苦回忆。

如果你善于利用因特网的搜索功能的话,你会很轻松的从网络上搜索到类似这样的描述:费利克斯·霍夫曼,一个德国化学家,于1897年发明了广为人知的阿司匹林。费利克斯为了缓解关节炎对他父亲的折磨,研究了法国化学家查尔斯·葛哈德的实验,挖掘了乙酰水杨酸的作用,做出了阿司匹林的发明。然而,我想告诉你的故事却与这有一点差别。

在开始讲述发明阿司匹林的曲折的故事之前,我觉得有一件事情需要提前说一下,虽然你看完整个故事之后觉得也许把它放在故事的末尾会好些,但是我还是觉得应该先说一下。随着科学的不断发展,进行科学研究已经完全成为一种集体劳动的工作。类似于很多年前的依靠某个人单独工作做出重要的发现这样的事情在现代社会已经基本没有可能了。从时间顺序上来讲,科学家们更多时候是“站在巨人的肩膀上”开始自己的研究的,正如牛顿所说的那样,也如我们在前面的故事里所看到的那样。从空间上来讲,科学家们需要跟很多同事一起合作来开展自己的研究,完全靠一个人已经不能胜任一项完整的研究工作了。

很对人都在研究阿司匹林为什么会被发明出来,但是至今人们都没有找到一个满意的答案。人们通常认为,这项发明是多方面因素共同作用的结果。也许对于这种枯燥的探索,你会感到有些不耐烦。不过,我想说的是费利克斯一个人因为对老父亲的关心,在实验室工作了几天就做出了这项伟大的发明,实在是对事实的一个巨大挑战。事实上,在1897年,一家名为Chemische Fabrik von Heyden的公司已经对乙酰水杨酸进行批量生产了,只不过当时他们的产品还没有一个像阿司匹林这样响当当的商标名。好像他们的产品也没有当作药物来使用,因为在化学工业上,乙酰水杨酸也是很重要的一种化合物,所以这家公司的产品可能只是用作化学工业的原料。这样,很难就说是费利克斯发明了阿司匹林。但是这不是我们的故事的重点,还是让我们回到拜尔公司来看看吧!

在拜尔公司除了霍夫曼还有两个人与阿司匹林有着密切的关系,他们分别是在拜尔公司主管药物研究和发展部的亚瑟·艾兴格林和负责药物检验和标准化测试的药理学部的主管海因里希·德瑞瑟(Heinrich Dreser)。当时,霍夫曼正在艾兴格林主管的部门工作。需要提一下的是,德瑞瑟跟阿司匹林的发明没有任何关系,而且在开始的时候他并没有认识到这项发明的重要性,可以说对这种新药不屑一顾,所以说他也不是发现阿司匹林价值的伯乐,但是他却从其中获得了巨大的经济利益,可谓是名利双收。艾兴格林和霍夫曼同拜尔公司签订过一份合同,根据这份合同,他们能从自己的专利发明中获得专利使用费。而德瑞瑟也跟拜尔公司达成了一项协议,根据这项协议,如果他介绍给公司一项很有用的发明,那么他就可以从中获取该项发明的专利使用费。最后的结果是,霍夫曼和艾兴格林没有从阿司匹林的发明中获得一分钱,倒是德瑞瑟在退休的时候变成了一个名副其实的富翁,而最倒霉的艾兴格林不但没有变成传奇故事的主人公,反而因为这项发明给自己添了不少麻烦,仅仅因为他是一个犹太人。

关于霍夫曼发明阿司匹林的故事,最早于1934年以脚注的形式出现在阿尔布雷彻·施密特(Albrecht Schmidt)的文章中,这个脚注大意是说霍夫曼通过参考化学文献于1897年8月10日在实验室合成了第一份乙酰水杨酸的样品。从后来的资料来看,在拜尔公司的实验室里,确实是霍夫曼第一次合成了乙酰水杨酸,但这项工作是在艾兴格林的指导下完成的。根据艾兴格林的说法,霍夫曼在按照他的要求合成乙酰水杨酸的时候,甚至都不知道为什么要做这项工作。霍夫曼在1897年关于合成纯乙酰水杨酸的论文中的一段话透露出这样一个信息,既在他合成乙酰水杨酸之前,对于该物质的测试就已经进行过了,至于谁做过这样的实验,他没有说。可以肯定的是,在此之前,德瑞瑟没有做过这样的实验。

事实是,在霍夫曼合成乙酰水杨酸之前,艾兴格林已经开始关注这种化合物的药用价值了。德瑞瑟是在1897年4月1日到药理学部主持工作的,大概就是在他到了这个部门之后不久,他对乙酰水杨酸及其他水杨酸衍生物作了一次实验,当时在场的还有艾兴格林。实验的结果显示乙酰水杨酸的医疗效果比其他同类型物质要好得多。令人遗憾的是,德瑞瑟对此不以为然。他错误地认为乙酰水杨酸会对心脏造成伤害,因此当艾兴格林在一次会议上提出要对乙酰水杨酸进行临床试验的时候,他否决了这个提议。于是,由于自己错误的判断,德瑞瑟将这个有潜力的药物搁置了近18个月,直到1898年9月他才重新对这个化合物予以关注并进行了一系列实验证明它具有良好的药效。

对于德瑞瑟的这种转变,人们推测他跟拜尔公司的那份关于专利使用费的合同起了重要作用,其实这与艾兴格林一年多以来对这种潜在药物的大力推荐有着直接的关系。在德瑞瑟否决了他的对乙酰水杨酸进行临床试验的提议后,艾兴格林凭着对这种新药物的信心,跟他的同事费利克斯·戈德曼(Felix Goldmann)秘密招募了一群志愿者进行临床试验,而乙酰水杨酸在试验中显示了其卓越的医疗效果。但是当戈德曼把报告递交上去的时候,德瑞瑟对此嗤之以鼻,认为“这只不过是瞎嚷嚷罢了,根本没有价值”。据艾兴格林回忆,后来还有一名药理学家对德瑞瑟的实验结果进行了重新论证,而且陆续对乙酰水杨酸也做了正式的临床试验获得了更全面的专家评估意见。其中影响最大的临床试验是由霍尔(Halle)狄考尼斯医院Deaconess Hospital)的库尔特·维特豪尔(Kurt Witthauer)主持的,他还于1899年4月发表了第一篇关于阿司匹林临床效果的论文。维特豪尔的临床试验对于拜尔公司决定生产新药阿司匹林起了重要的作用。发人深思的是,维特豪尔后来回忆说他是在1898年4月得到药物样品用来做临床试验的,但是没有说是谁把新物质给他的,而这个时候德瑞瑟还没有认识到阿司匹林的价值。值得注意的是,霍夫曼从没有在他的实验报告中提到过德瑞瑟进行了水杨酸盐实验,并且他还屡次提起德瑞瑟将他新合成的化合物打入冷宫的事情。看来,德瑞瑟对阿司匹林的态度在早期确实是非常明确的。

霍夫曼在合成乙酰水杨酸之前对这种化合物研究的缺乏以及德瑞瑟的反对态度与艾兴格林对这种物质的研究热情形成了鲜明的对比。所有一切证据都表明艾兴格林才是阿司匹林问世的真正推动者。可是为什么没有人提起他的巨大贡献呢?

要知道,对于阿司匹林发明者的宣传是在20世纪30年代,而这时候正是纳粹统治德国的时期,身为犹太人的艾兴格林也不可避免地受到纳粹的“关照”,那么把他从阿司匹林的故事中除名就成了必然了。1908年,艾兴格林离开拜尔公司,组建了自己的公司,成为一名事业有成的实业家。但是好景不长,纳粹执政以后,犹太人开始受到迫害。起先,艾兴格林不得不为了保护公司与政府的订单,给自己找了个非犹太人的合作伙伴。但是这并不能阻止他的公司后来被别人侵占。不过幸运的是,由于他的妻子不是犹太人,所以他在1944年以前都保持着自由之身。当德瑞瑟和霍夫曼被说成是阿司匹林的发明者的时候,艾兴格林的日子可谓是水深火热,这个时候能保住命就很不容易了,哪里还有机会为自己辩解呢?而纳粹对犹太人的仇视哪里允许一个被认为是劣等人的犹太人成为一项重要发明主要贡献者呢?1944年,76岁高龄的艾兴格林被纳粹关进了特莱西恩施塔特集中营(Theresienstadt concentration camp),14个月后被苏联红军解救出来。在集中营的时候,艾兴格林开始回忆自己与阿司匹林的往事,但是也正是在那里,他开始意识到他的名字已经被从历史中抹掉了,而原因仅仅是由于他是一个犹太人。直到1946年逝世,霍夫曼都没有提过关于发现阿司匹林的事情,我们传奇故事的主人公保持了沉默,把所有的秘密都带进了坟墓里。1949年12月23日艾兴格林逝世于柏林,就在这个月他关于阿司匹林发现背后的故事才被发表出来。遗憾地是,艾兴格林关于阿司匹林发现的诉说并没有引起人们的兴趣。

在艾兴格林逝世大约半个世纪之后,斯特拉思克莱德大学药物科学学院(Department of Pharmaceutical Sciences, University of Strathclyde)的沃尔特·斯尼德(Walter Sneader)认真研究了艾兴格林、霍夫曼、德瑞瑟等人的资料以及大量关于阿司匹林的文献,为我们揭示了事情的真相。

2008年4月22日

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