白云岫水 / 药物史话 / 【药物史话】传染病的克星——青霉素发现记

0 0

   

【药物史话】传染病的克星——青霉素发现记

2011-01-03  白云岫水

传染病的克星——青霉素发现记

 

    很多人对青霉素并不陌生。在现代医院里,青霉素是一种非常普通而常用的药物。然而,有谁知道,就在三、四十年前青霉素还是价值千金的名贵药品。那时流行着许多传染病,如猩红热、白喉、脑膜炎、淋病、梅毒等,这些疾病严重地威胁着人们的生命。由于没有有效的治疗方法,人们只能眼睁睁地看着一个个病人悲惨地死去。但是,青霉素的发现,给那些在种种传染病折磨下的人们带来了生机,也带来了希望。可以毫不夸张地说,青霉素的发现开辟了全世界现代医疗革命的新阶段。

偶然的发现青霉素——这一医药学上的重大发现完全是一个偶然的机遇促成的。第一次世界大战结束后不久,在英国伦敦圣玛丽医院的一间小小的实验室里,一个叫亚历山大·弗莱明的苏格兰人正在忙碌。他是一位细菌学家,很长一段时间以来,他一直致力于抗菌物质的研究,试图发现白血球是怎样抗击入侵的病菌的,以及白血球是怎样在伤口愈口时帮助新的组织生长的。为此,他在实验室中放置了许多玻璃器皿,里面培养着各种菌种。弗莱明的实验室摆设得像旧货店一样杂乱无章。这位苏格兰细菌学家有个奇怪的习惯,他在初步研究过自己培养的细菌后,往往顺手把那些玻璃器皿随便地放置起来。过一个星期以后再打开来看看发生了变化没有。可是就在这间充满灰尘的房子里,甚至就在有意无意之间,苏格兰人弗莱明做出了医学史上的一个伟大的发明。

1928年 9月的下午,弗莱明和往常一样来到了实验室。他培养了一些葡萄球菌。这是一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。弗莱明一边察看着菌种的生长情况,一边和一位同事闲谈。忽然,他的视线被什么东西吸引了,感到情况有点不对头。话没说完,他就凑上前去观察其中的一个培养皿。这个培养皿中原本生长着金黄色的葡萄球菌,却变成了青色的霉菌。由于实验过程中需要多次开启培养皿,因此,弗莱明心中暗想,一定是葡萄球菌受到了污染。但是令人奇怪的是,凡是培养物与青色霉菌接触的地方,黄色的葡萄球菌正在变得半透明,最后完全裂解了,培养皿中显现出干干净净的一圈。毫无疑问,青色霉菌消灭了它接触到的葡萄球菌。对于这一现象,一般的细菌学家可能不会觉得有什么了不起,因为当时已经知道有些细菌会阻碍其它细菌的生长。可是这种不知名的青霉菌居然对葡萄球菌有如此强烈的抑制和裂解作用,要知道葡萄球菌是极其重要的人类致病细菌。因此,这一发现就非同寻常了。

良好的科学研究素质促使弗莱明立刻意识到可能出现了某种了不起的东西。他要知道这种神秘的具有如此效力的霉菌究竟是什么。他迅速地从培养皿中刮出一点霉菌,小心地放在显微镜下。透过厚厚的镜片,他终于发现那种能使葡萄球菌逐渐溶解死亡的菌种是青霉菌。随后,他把剩下的霉菌放在一个装满培养基的罐子里继续观察。几天后,这种特异青霉菌长成了菌落,培养汤呈淡黄色。他又惊讶地发现,不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用,而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论,真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物,他称之为青霉素。此后,在长达四年的时间里,弗莱明对这种特异青霉菌进行了全面的专门研究。结果表明:青霉菌是单株真菌,与面包或奶酪里的霉菌没有什么不同。但是青霉素却对许多能引起严重疾病的传染病菌有显著的抑制和破坏作用,而且杀菌作用极强,即使稀释一千倍,也能保持原来的杀菌力。它的另一个优点就是对人和动物的毒害极小。

青霉素是第一种有效实用的抗生素,它在治疗传染病方面的神奇效力,给那些正与各种传染病进行殊死搏斗的人们带去了福音。表面看来,这一重大的医学成就的取得是多么偶然,多么不可思议,甚至在弗莱明自己的报告中也称之为一个偶然的机遇。其实,早在1911年,里查特·威斯特林在斯德哥尔摩大学答辩的博士论文中记载过特异青霉,经鉴定证明那就是弗莱明发现的青霉产生菌。遗憾的是,威斯特林并没有进行更深入的研究,从而没有发现它的抗菌作用。如果人们知道这些,就不能不承认,这一偶然发现之中其实也包含着某些必然的因素——弗莱明的个人的性格和研究活动特色。

并非上帝的宠儿亚历山大·弗莱明,1881年8月6日出生于苏格兰艾尔郡洛奇菲尔德。他是苏格兰低地农民的后裔,家境贫寒。他 7岁时,辛勤操劳的父亲去世了,家里越发拮据,他的童年生活也更加艰苦。他由于生活在乡间,日日呼吸着清新的空气,在碧绿的田野上,在清澈的小溪畔,追寻美妙的自然风光,使得幼小的弗莱明已经学会了细致地观察自然,陶冶他自然纯朴的感情。长大后,他来到了伦敦。一小笔意外的遗产,帮助他实现了多年的夙愿——学医。他考上了帕丁顿的圣玛丽医学院。由于他刻苦勤奋,成绩优异,1909年毕业后即留在了圣玛丽医院,并且幸运地参加了预防接种科。这是由免疫学界先驱——阿尔姆罗斯·赖特博士直接领导的。无疑,弗莱明是一位极有才华的医生,如果不是有了什么意外的话,他一定会在免疫学方面做出成就。

第一次世界大战爆发了。战争几乎改变了每个人的生活轨道。弗莱明以中尉军阶参加了皇家军医部队。在赖特上校的领导下,到法国的布洛涅建立了一个战地研究实验室,参与研究并协助治疗协约国伤员所患的传染病。在血与火的战场上,人的血肉之躯是挡不住那无情的炮火的,伤员越来越多。尽管伤员们被以最快的速度送到布洛涅,可是由于战场上卫生条件极差,当伤员抵达时,伤口常常已经感染,而且一旦感染到血液,再高明的医生也无能为力了。站在那些受了感染的伤员中间,站在那些痛苦不堪和濒临死亡的人们中间,作为一个医生,不仅不能帮助伤员解除痛苦,而且还得眼睁睁地看着那些渴望生活的伤员一个个不情愿的被迫投入死神的怀抱,弗莱明真是心如刀绞。渐渐地有一个念头在弗莱明的心里越来越坚定了,那就是一定要发现一种能够杀死那些病菌的药物。正是医生的责任感促使弗莱明在1919年退伍后,又回到了圣玛丽医院研究抗菌物质。

弗莱明是一个非常有创造性和想象力的人。他在工作中从不墨守成规。相反,常常做出一些在别人看来会觉得十分古怪的行为。就在这貌似随意的研究过程中,他的试验不断取得有价值的突破。发现青霉素的重要前提——溶菌酶的发现就是一个明显的例证。

那是1922年的一天,还是在那间乱七八糟的实验室里,弗莱明正在观察着培养皿中的菌种。他患着感冒,鼻塞得很不舒服。忽然,他灵机一动,取了一点自己的粘液加到一个培养皿中。奇怪的事情发生了:粘液周围的微生物几乎立刻就被溶解了。显然,粘液中有什么东西对某些细菌有致命的作用。深入研究发现,这种活跃的物质是人体抵抗由空气传播的病菌的天然防御物的一部分。因为它像酶,能够消灭和溶解细菌。弗莱明便把它命名为溶菌酶。后来,在V·D·阿里森的合作下,弗莱明等人不仅在人的血清、眼泪、唾液和牛奶中找到了溶菌酶,而且在白血球、蛋白和萝卜汁等完全不同的物质中也找到了溶菌酶。虽然溶菌酶在抵抗更危险的病菌方面并不那么有效,但是,它证明了抗菌物质是如何起作用的。因此,不能否认溶菌酶的发现是抗菌类药物研究的一个重大突破。它的发现为弗莱明的深入探索指明了方向,鼓舞他去发现作用更大的抗菌物质。

人们不难发现,溶菌酶的发现出于一个偶然的想法,而青霉素的发现开始于一个机遇性的观察,难道这些事情的发生纯属巧合吗?青霉素发现以后,弗莱明曾应邀参观美国的一所实验室,那座现代化的实验室中窗明几净,各种仪器摆放整齐有序。当时弗莱明曾幽默地说:“如果我的实验室也这样现代化,我可能永远也发现不了青霉素。”这话非常耐人寻味。从事科学研究的人们也许会有所感触。

1929年 2月13日,弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中,他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但是,由于弗莱明不懂生化技术,无法把青霉素提取出来。只要纯品青霉素不能从青霉菌的培养液中提取出来,就无法在实际中应用。而在当时的技术条件下,即使对于专门的生化学家来说,提取青霉素也是一个重大的难题。也许正是由于当时提取的青霉素杂质较多,性质不稳定,疗效不太显著。人们才没有给青霉素以足够的重视。弗莱明并没有失掉信心,他坚信青霉素的发现是有价值的,总有一天人们将不可避免地要用它的力量去拯救生命。因此,他没有轻易丢掉所培养的青霉菌,反而耐心地把它在培养基上定期传代。

先驱者的足迹为什么弗莱明以抗菌物质研究为己任?为什么在他之前和之后的许多医学界的先驱和后继者都致力于抗菌物质的研究呢?原来,在19世纪下半叶,鼠疫、霍乱、肺结核等传染病十分猖獗。大批大批的人们死于各种传染病,人们生活在极度的恐惧和绝望之中。广大医学工作者全力以赴进行传染病研究,终于发现有些传染病是由微生物引起的,诸如肺炎球菌、霍乱弧菌和结核杆菌等,它们侵入人体,吞噬人体细胞。才华横溢的法国人帕斯特还发现了一个有趣的现象:有些细菌虽然能置人或动物于死地,却很容易被别的细菌所抑制或消灭。这种现象就是生物学和医学上通常说的“拮抗作用”。于是人们自然地想到,如果能将对人体无害而对病源菌有拮抗作用的细菌引入体内,不就可以防治病菌感染了吗?

帕斯特等人对细菌、霉菌和其它小的有机体的研究已经为免疫学和细菌学这两门相关的科学奠定了基础。还在弗莱明的学生时代,科学家们在这两个领域的研究已经取得了重大进展。人们已经知道了大多数的疾病是由哪些细菌引起的,也研制出了预防天花、霍乱、白喉以及其它一些疾病的疫菌。但是,在医学上还没有找到有效的治疗办法。

1909年,法国的保罗·艾利希发现某些化学物质在抵抗引起梅毒的病菌方面有特殊的疗效,他首创化学疗法,即研制一些化学物质,使其能攻击并消灭病菌却不伤害人体其它细胞,从而使病人恢复健康。他明确指出:抗毒素和抗菌剂是一些魔弹,它们专打那些需要它们去消灭的细菌。

艾利希的结论给人们以极大的启发,人们继续寻找新的抗菌物质。20世纪20年代,德国研究人员发现了一种重要的杀菌药物——磺胺类药物。这种药物对于化脓性咽喉炎、脊膜炎、淋病等都很有效,甚至用于某些由病毒引起的疾病也有许多治愈的例子。磺胺药的巨大成功,使人们更有信心解决传染病的治疗问题了。然而,随着时间的推移,人们逐渐发现,磺胺类药物只对少数几种疾病有较好的效果,对其它的疾病和传染病效果并不明显,而且,对于许多病人还会产生严重的副作用,甚至发生过因服用磺胺类药物而死亡的例子。

直到弗莱明发现了青霉素之后很长一段时间,各种传染病照样肆意地威胁着人们的生命,人类的悲惨境遇呼唤着科学家的良知和责任。人类在期待着有效而无害的杀菌剂的问世。

青霉素的再发现20世纪30年代,澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里博士组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能。在这些人中,有著名的有机化学家、生物化学家、药理学家,也有细菌学家和临床工作者。1935年,29岁的生物化学家厄思斯特·钱恩博士的加盟使这个研究小组的科研力量立刻强大了起来。对溶菌酶的专门研究,使他们再次发现了细菌的抗菌作用。这个问题引起了他们的强烈兴趣,从而决定重点研究抗菌物 质。为了开展这项工作,他们估计需要 250英镑添置一些器材和试剂。由于人们普遍不信任他们,区区小笔费用在本国竟无人愿意赞助。此时,独具慧眼的美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。到1937年,这笔钱用完了,弗洛里又在银行透支了500英镑,他们再次向本国的医学科研委员会(即 MRC)申请资助,不料再次遭到拒绝。又是美国洛克菲勒基金会伸出了援助之手,不仅答应了他们的全部要求,而且给予他们连续五年的资助,金额达5000美元。由于这个项目的研究后来引起了青霉素的再发现。因此,后来在洛克菲勒基金会的正式出版物中还特意记载了他们的资助。为了迅速了解抗菌物质研究的全部情况,1939年钱恩等人专程去各大图书馆查找以往的文献,在一本积满灰尘的医学杂志上,他们意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。

弗莱明关于青霉素具有良好的抗菌作用的阐述极大地鼓舞了弗洛里和钱恩。他们当机立断,立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。同年,钱恩和弗洛里在牛津发现了一株青霉葡萄球菌氧化酶培养物,这一菌种同弗莱明首次发现的特异青霉一模一样。然后他们一鼓作气,开始了试验和分离青霉素的工作。不知经过多少个不眠之夜,到了年底,钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末,并把它提纯为药剂。各种各样的实验结果证明,这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍,比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍,而且没有明显的毒性。

1940年春天,他们又进行多次动物感染实验,结果都非常令人满意。于是同年 8月,钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。这篇文章极大地震动了一个人,那就是青霉素的发现者弗莱明。他这10年来始终密切注视着抗菌物质的研究动态。他看到了钱恩和弗洛里的报告,心中十分欣慰,因为他们最终证实了他心中长期存在的疑虑。他立刻动身赶到牛津会见这两个人。这次会见是历史性的。当钱恩等人得知弗莱明还活着时,惊喜之情溢于言表。后来,弗莱明毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。利用这些产生菌,钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。经过一年多的辛勤努力,七、八十种病菌的试管实验和动物试验,都证明青霉素对引起多种疾病的病菌都有较大的杀伤作用。他们还提纯出一点结晶状态下的青霉素。

初显神威1941年 2月,一位警察刮脸时划破了脸,因伤口感染而患了败血症。他很快被送进了牛津的一家医院。当时病人全身脓肿,体温高达华氏 105度,十分虚弱。医生想尽各种办法,使用了当时最好的磺胺类药物,也无法阻止感染的进一步发展。面对垂危的病人,医生都认为他活不了几天了。在这种情况下,一直在寻找机会用他们的新药——青霉素的弗洛里和钱恩向院方要求试一试。反正医生已经放弃了希望,就同意了他们的请求。于是弗洛里和钱恩带着他们所有的青霉素来到了这个警察的病床前。他们每隔 3个小时为病人注射一次青霉素。结果24小时后,不可思议的事情发生了。

病人的情况稳定了。两天后,病人的体温下降,脓肿开始消退,病人自己也感觉好多了,并开始吃东西,生命力似乎又回到了病人体内。然而,钱恩等人总共只有一茶匙青霉素,青霉素在不断减少。开始,医生还能够从病人的小便中回收一点,但是最后连这一点都用完了。五天后,眼看病人就要复原了,可是药没有了,病情也随之恶化,结果这位警察还是死了。

他们为没能挽救那位警察的生命而感到不安。但是这毕竟是一个激动人心的开端。它表明,只要有青霉素,就能有效地制止感染,而且也不会对病人产生有害的副作用。这类副作用是一般磺胺类药锍3;嵋鸬摹<父鲂瞧诤螅钦镏瘟艘桓鲅现馗腥?伴毒血症的病人,在其它药物治疗无效的情况下,注射青霉素后竟化险为夷。后来,他们又在非洲战场上小规模地试用了青霉素。结果再次表明,青霉素能防治多种严重感染性疾病,控制伤口的继发性细菌感染,局部应用还可使伤口早期缝合加快愈合。经过多次实验,钱恩等人对青霉素的特性、用法和提取都积累了宝贵的经验。问题是青霉素的供应量太少了,单靠实验室提取,只能满足少数病人的需要,还常常要从患者的尿液中回收再用。这种情况怎能满足所有病人的需要呢?为了把人类从各种疾病 和传染病的威胁中彻底解救出来,必须在工业上大规模生产青霉素。

弗洛里等人很快认识到了这一点,开始为青霉素的工业化生产而奔忙。然而等待他们的会是什么呢?青霉素的曲折命运青霉素再次发现之后,它的命运仍十分坎坷。MRC 和牛津大学不仅拒绝为钱恩申请青霉素的专利保护,而且又拒绝了钱恩组建试验工厂以进一步探索工业化生产青霉素条件的要求。弗洛里等人四处奔波,希望英国的药厂能大量投产这一大有前途的新药,遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后,他们带着满身的疲惫和残存的希望,远涉重洋,来到了美国。在这片美洲大陆上,他们惊喜地发现,早在他们研究青霉素结构的同时,美国已经大规模地开展了该项研究。参加该项计划的有大约200 多名化学家,他们有的来自研究机构,也有的来自工厂企业。在牛津的工作者处境则极为困难,他们手中只有 2克青霉素,其中1.5克纯度只有50%。而在美国的一个研究小组——Merck 小组就拥有几百克的结晶青霉素。在美国,弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。农业部和私人工业也在全力以赴地寻找成批生产这种新药的方法。

青霉素应用之初,不仅一般人对它表示怀疑,就连多数医务工作者也不相信它的药效。当问及人们在传染病发生时是选择青霉素,还是选用磺胺药时,多数人往往回答:我们任何时候都欢迎磺胺药。直到1944年,英美联军在诺曼底登陆,开辟了第 2战场,开始大规模地同德国法西斯作战,受伤的士兵越来越多,对抗菌药物的需要也越来越迫切。在这次战争中,磺胺药虽然发挥了很大作用,但在医治重伤员方面效果却不够理想。而为数不多的青霉素却填补了磺胺药的空白,在医治重伤员时显示了较大的威力。活生生的事实,使得医护人员不能不对青霉素刮目相看。更重要的是,青霉素在治疗战伤方面的奇妙作用,引起了军事指挥人员的关注。就在诺曼底战役中,一位陆军少将由衷地称赞道,青霉素是治疗战伤的一座里程碑。

在军方的大力支持下,青霉素开始走上了工业化生产的道路。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素。但产量少得可怜。因为青霉素的生产工艺十分复杂。为保证青霉的良好生长,必须向培养青霉的营养液中输入灭过菌的空气。否则,辛辛苦苦生长起来的青霉和它的青霉素就会报废。要使一个玻璃瓶中的营养液获得源源不断的元菌空气已是大费周折了,而工厂中一个装了上吨营养液的发酵罐如何获得纯净空气的供应将是更困难的事情。

直到1942年,青霉素的大规模生产才有可能。因为:第一,人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。第二,人们在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中,找到了一种叫做金菌青霉素的霉菌。这种霉菌生产速度很快。产量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用这个菌种,科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。第三,人们找到了一种更为有效的培养方法——发明了一种有两层楼高的巨大的容罐,里面装上2万5千加仑营养汤,用像飞机的螺旋桨一样大的搅棒在罐中不停地搅拌,使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样,霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面,而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破,青霉素的产量一下子提高了。到1942年末,有二十余家美国公司开始大量生产青霉素。待战争结束时,产量已能满足一年治疗七百万病人的需要。

青霉素大量应用以后,许多曾经严重危害人类的疾病,诸加曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等,都受到了有效的抑制。那些染上严重疾病的人们心中又有了希望,眉间又有了笑意,生命又有了依托。

青霉素奇迹般的疗效,迷住了几乎所有的人,促使人们在世界各地到处寻找新的抗菌物质。一时间,许许多多医药工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、田野之中,采集样本,筛选菌种。终于在1943年,俄国出生的生化学家瓦克斯曼博士发现另一种有效的抗菌素——链霉素。这是一种生长在土壤之中的微生物所产生的物质。这种新药可以有效地治疗包括肺结核在内的一些疾病。不过它的毒性却大于青霉素。此后,在短短二十余年内。人们又陆续地发现了氯霉素、金霉素等数十种各有功效的抗菌素。

抗菌素的广泛应用,不仅充分地展示了它的神奇的功效,同时,也尖锐地暴露出它的问题。在全世界服用青霉数总数超过亿剂后,青霉素引起了第一例死亡。后来,人们发现,多达 10%的人对青霉素有过敏反应,而且某些细菌逐渐对青霉素产生了耐药性。

尽管如此,青霉素的偶然发现仍然是人类取得的一个了不起的成就。为表彰弗莱明等人对人类作出的杰出贡献,1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。从印度到南北美洲的各国政府和学术机构纷纷公开授予弗莱明各种荣誉称号。

然而,弗莱明始终是个谦虚的人。1955年 3月他死于心脏病前不久曾说过:“我所到过的每一个地方,人们都热切地对我表示感谢,说我挽救了他们的生命。我实在不懂得为什么他们要这样做。大自然创造了青霉素,我只不过是发觉了它的存在。”这是多么感人的朴实精神啊!

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。如发现有害或侵权内容,请点击这里 或 拨打24小时举报电话:4000070609 与我们联系。

    猜你喜欢

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章
    喜欢该文的人也喜欢 更多