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弗莱明开启抗生素时代,未申请专利英国反蒙其害 | TechNews 科技新报

2014-11-04  Nauer的图...
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青霉素(penicillin,也译为“盘尼西林”)是人类使用的第一个抗生素,自发明以来,挽救了数以百万计的生命,也象徵着人类历史上一个新纪元的到来。弗莱明(Alexander Fleming)是第一位发现青霉素的人,因而于 1945 年与弗洛里和钱恩共获诺贝尔生理医学奖。

还记得日剧“仁医”中,主角南方仁在江户时代(1603~1867 年)做出盘尼西林,让梅毒治疗不再是不可能的。其实,真正做出盘尼西林是最近半世纪左右的事,也不是日本人首先做出来的,这可能要让日剧迷失望了。

弗莱明于 1881 年出生于一个农夫家庭,生活清苦。虽然如此,他的母亲仍非常重视子女的教育,在他 10 岁时送他到附近一所学校就读。小弗莱明每日步行约 7 公里的路程上下学,不管是寒冬还是酷暑。虽然他的求学过程相当辛苦,但是他的成绩始终名列前茅,获奖无数。

 

求学发现天赋

在 20 岁那一年,弗莱明在大哥的鼓励之下,参加并通过了圣玛莉医学院的入学考试。接下来,弗莱明像是吃了撒尿牛丸般,几乎每科考试都拿 100 分,不仅展现了追求学问的旺盛企图心,还为了克服个性内向的问题,参加了戏剧社、射击队等社团。

1906 年,他以优秀的成绩毕业,并进入了疫苗治疗学家莱特爵士所主持的预防接种站工作。就是在这里,弗莱明完成了许多重要的实验与发现。两年之后,他更以一篇《急性细菌性感染》的论文,荣获伦敦大学的金质奖章与圣玛丽医学院颁发的奖牌。1909 年,弗莱明通过了英国皇家外科学会的考试,不过他终其一生,并未以外科为专业,而是将心力倾注在研究上。

 

大战开启抗菌之路

弗莱明在进入莱特的研究小组后,很快就成为一名即战力。他不仅发明了一些新的实验方法并制作了测试的仪器,而且还成了使用以砒霜为基础的药物──砷凡纳明(Salvarsan 606)进行临床治疗梅毒的专家,被戏称为“606 大兵”!

不过,就当他磨刀霍霍正准备朝向传染病领域杀出一条血路时,第一次世界大战爆发了。弗莱明以中尉医官的身份加入英国皇家陆军医疗队,被派往法国,在那里,弗莱明看到很多伤兵受细菌感染、化脓而死去,即使在手术前做了消毒灭菌也枉然。于是他从病患的伤口分离、培养与鉴定这些致命的细菌,并发现当时治疗使用的抗菌剂是有毒的!为此他改善了评估抗菌剂的试验方法,并成功防止了伤口遭到细菌感染。

战争结束之后,弗莱明又回到了圣玛莉医院。他下定决心,要寻找一种有效的药物,来治疗人类的细菌性感染疾病。于是,他设立了一个简陋的实验室,开始了抗菌方面的研究。

1921 年,弗莱明发现了“溶菌酶”,顾名思义,那是一种存在于动植物组织中,能够溶解病菌的生物酶。当时,患了感冒的他无意中对着装细菌的培养皿打了一个喷嚏,发现在培养皿内,沾有鼻涕的地方竟然没有细菌生成,自己的鼻涕中存在一种可以溶解细菌的物质,他把它命名为“溶菌酶”。他以为这就是获得有效天然抗菌剂的关键,甚至可以制成疫苗或是药物。然而,他很快就对此丧失兴趣,因为这种溶菌酶只对无害的微生物起作用,面对较顽强的细菌几乎无用武之地。

此次的失败固然可惜,但从中获得的经验却为弗莱明悄悄打开了青霉素的大门。

 

幸运女神降临:发现青霉素

1928 年 9 月,弗莱明一脚踏进实验室,看见恒温箱的箱门敞开,内心暗叫一声“不好”。原来几个星期前,他外出休假,临走前忘了把放培养皿的恒温箱关紧,就这样正对着窗台。由于他在实验室里培养大量的细菌做为实验之用,对于自己的粗心大意,他只能摇摇头苦笑。(有玩过细菌培养的人都知道,那是一件很无聊的事。将菌种放在培养皿中,然后喂它几滴培养液,慢慢观察它的成长型态。好比你把喝剩的珍珠奶茶置于空气中,里面的粉圆会随着天数慢慢变大一样。)

不过,依例他还是准备取出培养皿中的葡萄球菌观察。正当他拿起工具时,眼睛往培养皿一瞄,果然看到培养皿上的菌种少了很多,心想可能是这是从窗子外头,随风飘进来一些杂质,污染了培养皿。他叹了口气,拿到垃圾桶旁准备倒掉,并重新培养。就在倒掉之前,他望着手上的培养皿好一会儿,突然愣了一下,旋即把培养皿重新放回到显微镜下,这一看,可不得了。

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一丛绿色的不知名霉菌正吞噬着葡萄球菌,一点一点的扩散势力范围。在这种绿色菌落的四周并没有任何细菌生长,形成一个明显的生长抑制圈!他恍然大悟:“从窗外掉进来的霉菌产生了某种化学物质,分泌到培养皿里,抑制了细菌的生长,或许有杀菌的作用!”

为了确定他的假设,他找来其他种类的杆菌、球菌来测试,实验结果发现,在某种比例下,几乎可以让这些细菌被霉菌吃光。他把这种霉菌(后来命名为青霉菌)分离出来加以培养,并发现培养后的汁液中含有一种可以杀死细菌的物质,他把这种杀菌物质称为“青霉素”,并将这个现象发布在 1929 年的《英国实验病理学期刊》。

只是这种青霉素有个亟需克服的难关。有天他到医学院发布演说,台上的他滔滔不绝的说明青霉素的功用,突然间,有人举手发问:“请问你有没有青霉素用于人体临床实验的结果呢?”只见弗莱明挥挥额头上的汗水,结结巴巴不知如何继续下去。

重点来了,人体临床实验时,总不能把青霉素直接注射到体内吧!如何提炼纯化的青霉素就成了眼前最需要解决的问题。不过,当时的弗莱明缺乏这项关键的技术,加上磺胺类药物的出现,人们普遍对青霉素的报告不感兴趣。磺胺类药物是青霉素还未普及时用于治疗感染的药物,但是这种药会大量杀死人体的白血球,病人的抵抗力反而变弱,更加速了死神的召唤,正所谓:“杀人三千,自损一万。”

 

纯化青霉素

在整整 10 年之后,纯化的接力棒才开始传递下去。1939 年,一位名叫钱恩的化学家与希特利,从牛津大学的病理学家弗洛里那取得了一些青霉菌的样本,并对应着 10 年前弗莱明发布的那篇文章,又开始搞起纯化实验。值得一提的是,他们甚至不晓得弗莱明是否仍然在世(这就好比我们读十几年前的论文时,也常会认为作者已经入土多年了)。他们提炼出些许的青霉素,虽然纯度连 1% 都不到,但仍直接注射在白老鼠身上,确认了疗效。他们算了算,要提炼出能用于人体治疗的药,要用掉的培养液差不多可以装满一个“载卡多”货车。

1940 年 8 月,弗洛里与钱恩、希特利共同发布了第一篇青霉素动物实验的文章。没多久,弗莱明便打电话给弗洛里,要求前往拜访。当他们一听到电话那头是弗莱明,便欢呼:“上帝真好!我以为他已经死了呢!”

某天,弗莱明从伦敦来到了牛津大学,劈头就没好气地说:“我是来看看,你们把‘我的’青霉素做了些什么事。”明眼人一听,就知道是先来呛声的,奇蒙子就不舒服。虽然如此,弗洛里仍详细介绍了每项工作的细节,并送给弗莱明一些纯化的样本。弗莱明除了提出一些问题外,几乎没有说话,也没有任何的道贺之词。

返回伦敦后,弗莱明测试了弗洛里团队分离的青霉素,发现含量比他之前所得出的都高,于是写信给弗洛里:“只有靠贵团队将其中有效成分纯化,并进行合成,青霉素才能出头天!”

 

展开人体临床实验

1941 年,一位伦敦警察刮胡子不慎刮伤脸部,遭到细菌感染引发败血症。他的脸部肿胀,发著高烧,奄奄一息地躺在病床上。他的医生尝试用磺胺类药物进行治疗,但是没有效果。

眼看他就快要死了,弗洛里与钱恩决定把刚自实验室纯化出来的青霉素注射到他体内。经过五天的治疗后,病情改善了,可惜所有的青霉素都已经用完了,他的病情再度恶化,最后不幸去世。这次失败的经验使他们了解到,青霉素的确有效,但必须准备足够的剂量才行。

不久,青霉素再次进行了人体临床实验。这次是针对一名 15 岁罹患坏疽而濒临死亡的男孩。鉴于上一次的经验,弗洛里这次准备了充足的青霉素,男孩终于痊愈出院,接下来又相继救了六位病人的生命。后来,弗莱明也亲眼见识到他所发现的青霉素的神奇功效:他的一位朋友罹患脑膜炎而陷入昏迷,于是弗莱明向弗洛里要了一批纯化的青霉素,并遵照弗洛里的嘱咐,小心控制剂量。用药之后,这位濒死的病人在一个月后奇迹般完全康复,出院后还大力推荐这种新药,使得弗莱明马上成了各家报社争相采访的对象,青霉素也立刻变成新闻界的宠儿。

为了制造更多这种新药,加上伦敦时值第二次世界大战之际,弗洛里带着希特利转往美国寻求支持。他们离开英国时,除了随身携带青霉菌的样本外,还将孢子洒在衣服上,万一遭到任何意外遗失了行李,至少还可以从衣服上取得菌种进行培养。

弗洛里与希特利在美国被安排前往农业部的研究实验室,藉由一种大型发酵槽不断搅拌及打入空气进行深槽培养,并利用玉米抽取淀粉后剩下的大量残渣来培养青霉菌,由原先的每毫升仅含 4 单位提升到 40 单位,产量足足提高 10 倍!

另外,美国一些大学与药厂也参与青霉素的生产研究,在二战末期,美国的月产量已高达 6,400 多亿单位;其价格也从每百万单位 400 美元降至 6 美元,青霉素得以商业化生产,成为有史以来第一个商业化成功的抗生素,也开启了人类医疗史上的新纪元。

 

诺贝尔奖的荣耀

由于青霉素在战场上挽救了无数的军人生命,弗莱明在 1943 年被选为英国皇家学会的会员。1944 年他被册封为爵士,获颁皇家医学会的金质奖章,还荣登了《时代杂志》的封面人物。1945 年,弗莱明、钱恩和弗洛里三人获得了诺贝尔生理医学奖。

有一次,弗莱明受邀到一个现代化的实验室演讲。这个实验室不仅光鲜亮丽,仪器设备先进,还有当时不多见的中央空调,整个实验室一尘不染。

实验室的负责人对弗莱明说:“当初您如果能在这样的实验室从事研究,一定可以有更多的发现。”
弗莱明听了只是淡淡地回答:“我想也是这样,但是,肯定不会是青霉素。”

原来弗莱明当年的实验室非常简陋,也因此才有这样的机缘,让一个霉菌孢子从窗户外头掉进他的培养皿之中,使他发现青霉素。而那些拥有豪华实验室的人,也只能望尘莫及。无论我们身处在哪一种环境,都不必羡慕旁人,对每个人而言,机会与幸运都是公平的,只看自己是否用心去把握了。

 

专利该申请还是共享?

时间拉回到二次大战之前,就在弗洛里致力于青霉素人体临床实验之际,对于青霉素的纯化有卓越贡献的钱恩打算把其中一些关键技术申请专利,却遭到英国皇家学会会长与医学研究委员会祕书长的反对,弗洛里也因此与钱恩起了争执。

弗洛里:“我以为,知识是由全人类所共享,青霉素的研究成果应该也是如此。”
钱恩:“或许这想法不错,但你不认为申请专利才是王道吗?”
弗洛里:“德国出生的你都是这么务实吗?”
钱恩:“很抱歉,我只是相信眼前的事……。”
弗洛里:“是这样吗?其实,我不相信专利这东西。”
钱恩:“那你信什么?”
弗洛里:“我姓弗,flower 的弗,fly 的弗,牛津大学扛霸子。”

就这样,只要有人因专利而得利,友情与科学也敌不过商业利益的侵蚀,更挡不住现实的残酷。当初,青霉素在美国量产成功,便马上申请了专利,于是很讽刺的,在二次大战之后,英国这个研究青霉素的始祖发现当他们要生产青霉素时,必须向美国药厂购买专利!钱恩更是毫不客气的公开批评道:“我早就告诉你们了吧!”对英国人而言,真是有股淡淡的哀伤。

弗莱明一生总共获得了 25 个名誉学位、15 个城市的荣誉市民与其他 100 多项的荣誉,包括诺贝尔奖。回顾他的人生,发现青霉菌的过程彷佛是一连串的巧合,但是看到那一个被污染的培养皿的人绝不只有他。与其说他运气很好,倒不如说他拥有观察入微、仔细求证的科学精神,这也是成为一位伟大科学家的重要因素。老天爷并不会帮助没有准备的人,成功更不会从天而降,这是值得我们学习的地方。

(本文由 《科学少年》 授权转载)

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  • 发布日期 2014 年 07 月 26 日
  • 分类 医疗科技 , 名人堂
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