重症感染的诊疗进展

重症感染的诊疗进展

2011-03-01 10:10:20 北京协和医学院北京协和医院急诊科 于学忠 朱华栋

重症感染的诊疗进展 于学忠 朱华栋 重症感染一直是导致患者死亡的主要疾病，而且近年来发病率仍在上升，为了降低危重感染患者的死亡率，许多学者致力于这方面的研究工作，本文就近年来在重症感染的诊疗方面的研究进展做一总结。 1 脓毒症 脓毒症是极其凶险的感染性疾病，死亡率高。在加强监护病房（ICU）中的脓毒症发生率与死亡率之间，有很强的正相关关系[1-2]。纳入德国454家ICU中的3877例病人的一项前瞻性研究显示，脓毒症的患病率为12.4%[3]。严重脓毒症（被定义为伴有器官功能障碍的脓毒症）的患病率为11.0%。近半数有严重脓毒症的病人发生了感染性休克。严重脓毒症的发生率据估计为每年76~110例/10万人口。严重脓毒症病人的死亡率从38%到59%[4-5]。Moerer等的分析表明，对于一例有严重脓毒症的病人而言，估计的每日住院治疗费用为1090欧元，每次住院的总费用达到了每例病人平均费用的2~11倍[6]。正是因为严重脓毒症造成的经济负担巨大，才越来越引起广泛的关注。 1.1 脓毒症的诊断 脓毒症的诊断现在多依赖于传统的培养方法，一般需要2天时间，能检测出感染原形态、具体种属、药物敏感性等结果。鉴于适当的抗微生物治疗对于减少脓毒症患者的死亡率十分重要，因此人们一直在寻找更快速检测感染原的方法。Tissari等的研究发现，通过基于DNA的微列阵方法的分子检测技术确定感染原的菌属，敏感性、特异性均比较高，且所需时间比传统培养检测方式更少。该检测方式将使得循证干预临床脓毒症更早、更快开始[7]。Bloos等的研究显示即便血培养结果阴性，以聚合酶链反应（PCR）为基础的病原体检测结果仍与疾病严重程度相关，提示血流中存在微生物DNA具有重要意义 [8]。 基于分子技术的检测方式可针对临床常见的感染原种属，提供准确、快速的检测结果。虽然该方法不提供药物敏感性信息，但对于普通感染患者，了解感染原种属后结合当地机构的药物敏感性监测结果，一般可以帮助筛选出临床有效的抗感染药物。但是对于危重患者，等待药物敏感性结果仍有必要。另外，虽然分子检测方法能将干预感染时间提早18小时，但需要增加花费，这是否有良好的成本效益比尚不明确[9]。 作者单位：100730 北京，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院急诊科 在脓毒症患者预后判断方面，Lorente 等研究发现，严重脓毒症患者基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶组织抑制剂-1（MMP-9/TIMP-1 ）比值下降、MMP-10水平升高，可能与脓毒症严重性和死亡率相关，TIMP-1水平可能可以预测脓毒症的临床转归 [10]。 1.2 脓毒症的治疗 脓毒症的治疗目前强调尽早应用抗生素，加强脏器支持治疗。Kumar等的研究表明，在感染性休克患者中早期抗生素联合治疗与死亡率降低相关。该研究认为联合治疗对革兰氏阳性菌和阴性菌感染均可产生积极影响，但治疗方案则仅限于β-内酰胺类与氨基糖苷类、氟喹酮类或大环内酯类/克林霉素相联合 [11]。 Micek等研究证实对患严重革兰氏阴性细菌败血症和感染性休克的患者采用经验性抗生素联合治疗比单一治疗有更好的效果，该研究认为氨基糖甙类作为治疗这类严重感染病人的联合药物之一能比氟喹诺酮类提供更广的抗菌覆盖[12]。 除了抗生素治疗，许多学者非常关注儿茶酚胺（CA）在脓毒症及感染性休克中的作用，发现对CA耐药的低血压和脓毒症相关心肌抑制（SMD）是患者死亡的主要原因。心肌细胞膜β肾上腺素能受体（β-AR）在疾病过程中发挥了重要作用。β-AR 参与过激的全身免疫炎症反应（SIRS），是导致多脏器功能不全（MODS）及衰竭（MOF）的重要原因。β1-AR阻滞剂可减慢心率，降低心肌氧耗，使心肌细胞免受损害，还可提高其对CA的敏感性，使心肌功能得以恢复，同时还能稳定血糖，抑制脂肪和蛋白分解，降低机体的高代谢状态。而β2-AR阻滞剂，则可以通过减少炎症介质释放，抑制SIRS、MODS及MOF发生发展[13-14]。总之，有关β-肾上腺素能神经系统在脓毒症及感染性休克中作用的研究为疾病的治疗提供了新思路和新方法，β-AR阻滞剂在脓毒症的应用中有很好的前景。 Annane等发现，在因脓毒性休克接受氢化可的松治疗的患者中，与传统胰岛素治疗相比，强化胰岛素治疗并不能降低患者院内死亡率。加用口服氟氢可的松也不能显著改善院内死亡率[15]。目前，临床医师治疗脓毒症休克患者时，是否需应用胰岛素、控制血糖范围的目标值以及是否需加用氟氢可的松等仍未有定论。 针对脓毒症，除了上述治疗方案外，开发新的治疗手段也是众多学者的研究方向。Larsen等研究发现，一种血红蛋白含铁化合物会加重血液细菌感染，但是一种叫做血红蛋白结合蛋白的清道夫蛋白可以清除游离的血红蛋白并保护小鼠免受其有害的影响。这些发现可能给人们带来治疗脓毒症患者的新方法。在脓毒症时，红细胞通常会受到损伤。当红细胞裂解之后，血红蛋白被释放出来并会分解，从而将游离的血红蛋白释放到血流之中，这种游离的血红蛋白会刺激炎症，促使细胞死亡，加重器官损害并增加患者的死亡风险。研究人员发现，缺乏分解血红蛋白酶的小鼠其循环血液中会比正常小鼠的血液中有更多的血红蛋白，从而使它们更容易死于脓毒症。此外，该团队证明，血红蛋白结合蛋白（这是机体产生的一种可清除游离血红蛋白的蛋白）可保护脓毒症小鼠免受血红蛋白的有害影响，从而降低其发生并发症和死亡的风险。以后的研究应致力于在人体内测试血红蛋白结合蛋白是否会有同样的保护性功效[16]。 London等的实验研究报告显示，一种叫Slit的蛋白可帮助机体对抗细菌或病毒感染所导致的细胞因子风暴。这些发现促使科研人员设计新药以增加机体Slit蛋白的供应量来帮助病人度过严重的感染。 脓毒症导致的细胞因子风暴会使血管通透性增加，导致器官衰竭，甚至死亡。London等在该实验中使小鼠受到细菌及病毒的感染，并对其血管的渗漏进行测定。他们接着观察Slit蛋白的作用。当小鼠接受了Slit蛋白的治疗之后，无论它们受到的是肠道细菌的感染或是H5N1流感病毒的感染，它们的存活机会都得到了显著的改善。Slit的作用是通过增加细胞表面的一种粘附物质的量，从而能够修补多孔的血管壁。因此，像Slit这样的蛋白也许会因为其对渗漏的血管具有超级黏胶样的作用（加强机体承受其自身免疫攻击的能力）而成为抵抗细胞因子风暴的一种有效工具[17]。 2 重症感染中的细菌耐药 目前，危重感染的细菌耐药情况非常严峻，所有细菌都已经有耐药现象发现，超级细菌不断涌现，2010年8月《柳叶刀》杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌，该细菌内存在一种β-内酰胺酶基因，被命名为“新德里金属β-内酰胺酶-1”（NDM-1）基因。带有NDM-1基因的细菌，能水解β内酰胺类抗菌药物（如青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素），因而对这些广谱抗生素具有耐药性[18]。除了NDM-1外，其他的超级细菌的还有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐万古霉素肠球菌（VRE），耐万古霉素葡萄球菌（VRSA），耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1），多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），泛耐药不动杆菌（PDR-AB），产ESBL肠杆菌科细菌，多重耐药结核杆菌（XTB）等。而加强院内感染控制，规范抗生素使用是减少耐药细菌出现的主要手段。近年来，出台了一系列感染性疾病的诊疗指南，为规范抗生素的使用提供了参考。 3 腹腔感染指南 2010年1月美国外科感染学会与美国感染病学会（IDSA）发布了新的腹腔感染患者循证治疗指南。该指南强调对重症患者应迅速恢复血容量并采取促进生理稳定所需的其他措施，如出现脓毒性休克患者一旦确定低血压就应立即开始液体复苏，没有容量减少证据者，在最初诊断怀疑腹腔感染时就应开始静脉补液治疗。一旦患者被诊断为腹腔感染或认为有可能感染，就应开始抗微生物治疗。几乎所有腹腔感染患者都建议实施合适的感染源控制手术，通过引流或切除以控制持续腹腔污染，并将解剖功能和生理功能恢复到可行程度。在抗生素选择方面，用于社区获得性腹腔感染经验性治疗的抗生素应对肠道革兰阴性需氧菌和兼性杆菌以及肠道革兰阳性链球菌有效，对这些患者并不一定需要经验性覆盖肠球菌，也不建议针对念珠菌的经验性抗真菌治疗；对于院内发生的腹腔感染，为了达到经验性覆盖可能的病原体，可能需要含有对革兰阴性需氧菌和兼性菌有广谱活性药物的联合用药方案，包括美罗培南、亚胺培南-西司他丁、多尼培南、哌拉西林-三唑巴坦或头孢他啶或头孢吡肟联合甲硝唑。可能需要氨基糖苷类或粘菌素，对于成人复杂腹腔感染疗程，确切感染的抗微生物治疗应限于4 ~ 7天，除非难以达到充分的感染源控制。较长的疗程并不与转归改善相关，在诊断感染之前有严重坏死性胰腺炎的患者不建议使用预防性抗生素[19]。 4 肺部真菌感染治疗指南 2011年1月1日，美国胸科学会（ATS）发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南，就新药、新治疗手段及新出现的真菌种类进行了介绍。近年来，肺部真菌感染的发病率、诊断率及临床严重程度均显著增加，除免疫抑制相关疾病（如HIV感染）患者显著增多外，器官移植后接受免疫抑制剂或患自身免疫性疾病患者亦显著增多。另一方面，各种诊断技术包括CT、正电子体层摄影（PET）、支气管镜、纵隔镜及影像辅助的胸腔活检等的发展，增加了真菌感染诊断率。同时，新药的出现为医生提供了更多的治疗选择。常用的抗真菌药物有：（1）多烯类：对于重症真菌感染，脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选，其脂质制剂（脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物）肾毒性较小，推荐用于肾功能不全或同时应用多种肾毒性药物患者。（2）三唑类：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易与其他药物发生相互作用，故对于接受该类药物治疗患者，应监测血药浓度，且对于肾功能不全患者，氟康唑剂量减半。（3）棘白菌素类：为全新的抗真菌药物，主要通过抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净[20]。　　 5 MRSA治疗指南 2011年1月4日，美国感染病学会（IDSA）发布了首个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染治疗指南。MRSA是一种对一线抗生素耐药的金黄色葡萄球菌，是导致人们因皮肤感染到急救室就诊的最常见原因，其中侵袭型MRSA每年约造成18000例患者死亡。MRSA感染已成为巨大的公共卫生问题。对于复杂性SSTI（cSSTI，定义为较深的软组织感染、手术或外伤伤口感染、大脓肿、蜂窝组织炎及感染疡或烧伤）住院患者，除了外科清创术和广谱抗生素外，在等待培养结果期间应考虑经验性治疗MRSA。 对于需进入重症监护室，有坏死性或空洞浸润，或有脓胸的重度社区获得性肺炎患者，在等待痰和（或）血液培养结果期间，推荐经验性治疗MRSA[21]。 总之，上述指南的发布对规范治疗有一定的指导意义，但并不适用于所有患者。虽然近年来重症感染的研究取得了一定进展，但患者的病死率仍居高不下。许多临床医生把重症感染的治疗看成是简单的使用抗生素的问题，期望应用广谱或更新一代的抗生素来彻底解决感染问题，是不切实际的。针对每个患者的个体化综合治疗，在目前重症感染的治疗方面仍起着更为重要的作用。鉴于重症感染严重威胁生命，治疗费用高昂，应开展相关的国际性大型试验，以探索最佳治疗方案。 参 考 文 献 [1] Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. 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稿件来源:中华急诊医学杂志