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位于现在新疆吐鲁番东南的哈喇和卓，汉时称为车师前国，晋时称为高昌郡。曾经一度独立为高昌国，后被唐太宗征服，称为西州。安史之乱以后，归附回纥，后再度归属我国，是一大佛教中心。
在车师前国的时代，佛教已经流行于高昌。西元四世纪下半叶，佛教正式成为国教，以大乘教法为主。《出三藏记集》卷二记载，高昌沙门法众曾经应北凉的沮渠蒙逊之请，在北凉都城张掖译出《方等檀特陀罗尼经》四卷。北凉沮渠蒙逊遣使高昌求取《大般涅槃经》的胡本，由昙无谶译出。然而，昙无谶感慨此经的品数不足，乃发愿寻得完足的经本。到南朝宋文帝之时，道场寺慧观奏请文帝派遣高昌沙门道普等十人，西行求取《涅槃经》后分，道普行至长广郡涉水，船破伤足，死于外地。临终之时，道普感叹《涅槃经》后分与宋地无缘。
西元六世纪时，高昌王派遣慧嵩等，随使入北魏研习梵学，专攻毘昙与成实之学，通究奥义，时人誉称为“毘昙孔子”，声名远播四海。高昌王三次征召他回国，慧嵩都不愿意，引起高昌王大怒，竟杀害他的父母、兄弟等族人。隋炀帝时，沙门慧乘奉炀帝之命，特为高昌王麴伯雅宣讲《金光明经》。升座讲经之时，国王布发于地，请慧乘以足踏之，王崇敬三宝的虔诚，由此可以想见。
唐代玄奘大师西游，途经高昌时，高昌王麴文泰尽礼款待，并恳请其永留高昌，以便终身供养，令全国上下都成为佛弟子。玄奘大师深感王的厚意，不过为了求取大法，誓必西行。国王再三固留，甚至下令守卫不准玄奘出城。玄奘大师无计可施，只好决意绝食，滴水不饮，如此三、四天之后，气脉微弱，国王大为恐慌，立即向大师忏悔谢罪，恳请大师在将来回程时，能够在高昌留住三年，国王愿效法波斯匿王、频婆娑罗王护持佛陀一样供养玄奘。最后玄奘大师决定再停留一个月，为王宣讲《仁王般若经》。每到讲经之时，国王必定亲自执香，前来迎请，在引升法座时，国王还低身跪下，以背为凳，让玄奘登蹑座上。玄奘临告别时，国王为他制作法服三十具、棉帽裘毯、黄金百两、银钱三万、绫绢等五百匹、马三十匹、手力二十五人，作为玄奘西行往返二十年之用；并写了二十四封信函，分别送达龟兹等二十四国，每国一封，恳请各国协助法师顺利通行。出发之日，王与高僧、大臣、百姓等，列队送别，国王痛哭流涕，道俗四众也都悲不自胜。玄奘大师得以顺利到达印度，实因高昌王的大力帮助，而在当时西域各国中，高昌国也是崇法敬僧事迹最多的一国。
回纥族原本信仰回教，但移居高昌以后，也逐渐改信佛教。因此在佛教经典中，不少是译成回纥语的。十九世纪后，经多次考古探险，出土无数的佛像、佛画与梵语、胡语、回纥语的经典。著名的佛教遗迹，包括高昌故城、交河故城、贝沙克鲁克千佛洞、吐峪沟等，前二者是建造于地面上的伽蓝遗迹，贝沙克鲁克则为两群洞窟组成的石窟洞。
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