汪科 朱学骏（北京大学第一医院， 北京 100034）
摘要 长期、大面积外用糖皮质激素进行皮肤病治疗有可能产生诸多不良反应，近来出现了一类可以局部外用的免疫调节剂，由于其疗效好，安全性高，长期使用也不会有外用糖皮质激素所产生的副作用，是一类在皮肤科领域具有广阔应用前景的药物。
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关键词 局部免疫调节剂； 他克莫司； 吡美莫司
中图分类号: R979.5 文献标识码: A 文章编号:1008-5734(2005)5-0345-04
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外用糖皮质激素由于作用迅速且疗效显著，在非感染性的炎症性皮肤病，尤其是皮炎、湿疹类过敏性疾病中得到了广泛的应用。然而这类药物长期外用可能产生皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、口周皮炎以及继发感染等不良反应，如果全身大面积使用，还可造成肾上腺皮质萎缩和全身系统性的不良反应。由于长期以来没有与之疗效相当、也不良反应少的替代药物，所以外用糖皮质激素一直作为皮肤科的首选药而广泛使用 [医学教育网整理发布]。
近来出现了一类可以替代糖皮质激素的外用大环内酯类免疫调节剂，为子囊霉素（ascomycin）衍生物。该类药物属于皮肤外用钙调神经磷酸酶抑制剂，长期使用并不会有外用糖皮质激素所产生的副作用，也没有全身性免疫抑制的副作用，疗效好，安全性高。因此，该类药物适合患者间歇性长期使用，从而减少了许多相关顽固性皮肤病的复发，是一类在皮肤科领域具有广阔应用前景的药物。他克莫司（Tacrolimus，商品名Protopic，普特彼），是从日本发现的链霉菌streptomyces tsukubaens培养液中提取的大环内酯类抗生素，外用制剂为0.03%和0.1%软膏。吡美莫司（Pimecrolimus，商品名Elidel，爱宁达）是由链霉菌streptomyces hygroscopicus var ascomycetes产生的子囊霉素的半合成品，外用制剂为1%乳膏。吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤有着更强的亲和力。
１ 作用机制
其治疗作用和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传导通道而产生的。他克莫司与特异性胞浆内免疫亲和蛋白（FKBP－12）结合后，抑制T细胞内钙依赖性信号传导途径，从而阻止IL－2、IL－3、IL－4、IL－5以及其他细胞因子如GM－CSF、TNF－α、IFN－γ的转录与合成。体外研究显示，他克莫司可以降低从正常人体皮肤分离出的朗格罕斯细胞对T细胞的刺激活性，同时还可以抑制皮肤肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞释放炎性介质[1-3]。临床资料显示外用他克莫司后其血药浓度很低，其持续时间非常短暂。尚无证据表明长期（1年）外用治疗的成人与儿童患者会出现他克莫司的蓄积。他克莫司主要在肝脏经CYP 3A4代谢。成人和儿童反复外用他克莫司软膏的平均半衰期分别为75 h和65 h。
与他克莫司类似，吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂，可与macrophilin 12（FKBP－12）结合，抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶，通过阻断T细胞的早期细胞因子转录而抑制T细胞的活化，特别是毫微克水平的吡美莫司即可抑制T细胞的IL－2和IFN－γ（Th1细胞来源）合成，还可抑制IL－4和IL－10（Th2细胞来源）的合成。此外，在体外实验中，吡美莫司还可抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质[4,5]。临床资料显示外用吡美莫司后血药浓度很低，一般在检出值以下（<0.5 ng/mL）。无药物蓄积现象。
２ 在皮肤病治疗中的应用
２．１ 特应性皮炎（AD）
特应性皮炎（异位性皮炎）是一种顽固性、炎症性的慢性皮肤病，好发于婴幼儿及青少年，发病部位遍及脸、颈、手肘、四肢背侧等，由于患处反复发作且瘙痒难耐，对个人甚至家庭的生活质量可能产生严重影响。在美国的3项临床研究（2项为成年人，1项为儿童）中，使用0.03%或0.1%他克莫司软膏的治疗组中，临床总体评估改善率≥90%的患者比例较安慰剂组高出4～5倍[6-8]。在美国和欧洲的两项长疗程（1年）、开放的临床试验中，对0.1% 他克莫司软膏进行评价，结果均在用药1周内显现疗效，并且在随后的1年时间里病情持续获得改善，未出现长期用药而疗效随之降低的征象[9,10]。
２．２ 银屑病
试验证明局部应用免疫调节剂对临床前T细胞介导的皮肤病模型有很好疗效。由于T细胞活化是银屑病的关键病因之一，所以使用他克莫司或吡美莫司治疗银屑病有效。系统应用他克莫司治疗各种严重的、复发性银屑病已取得良效。一项16例的慢性斑块状银屑病白人患者自身对照临床试验中，选择分散性的小斑块皮损外用他克莫司，每2～3天封包1次，疗程2周。结果使用他克莫司的皮损处的红斑、浸润、表层血流和皮肤厚度均有显著改善；而使用倍他米松、卡泊三醇或安慰剂都未出现皮肤的上述变化[11]。另一项10例的慢性斑块型银屑病临床试验，使用0.3%和1.0%吡美莫司软膏，以0.05%丙酸氯倍他索和安慰剂作为对照，试验采用封包方法，疗程2周。研究结果表明：丙酸氯倍他索的有效率为92%，1.0%和0.3%吡美莫司有效率分别为82%和63%，安慰剂有效率为18%[12]。
２．３ 皮炎、湿疹
局部免疫调节剂他克莫司或吡美莫司皮肤局部应用对皮炎、湿疹可以有很好的疗效，而无外用糖皮质激素的不良反应。在对出汗不良性掌部湿疹的随机单盲、自身对照临床试验中，0.1%他克莫司软膏与0.1%糠酸莫米松软膏进行比较，结果2周后两组出汗不良症状的面积和严重指数均减少50%以上[13]。
２．４ 扁平苔藓
扁平苔藓是一种亚急性或慢性炎症性皮肤病，表现为紫红色的多角形丘疹，病因不明，以往的治疗方法疗效不佳。扁平苔藓可能是由T细胞介导的炎症性皮肤病，提示可用局部免疫调节剂治疗。在一项19例患者，疗程8周的开放性临床试验中，外用0.1%他克莫司软膏治疗顽固性糜烂型口腔扁平苔藓。结果用药1周后患者的临床症状即有明显改善，8周后溃疡面积平均缩小73.3%，但停药后2～5周内有68.4%患者复发[14]。因此，延长治疗时间可能是重要的。
２．５ 坏疽性脓皮病
坏疽性脓皮病病因不明，以疼痛、迅速扩大的溃疡为主要特征。Reich等对2例坏疽性脓皮病患者使用0.1%他克莫司软膏治疗。其中1例于开始时单用他克莫司（2次/d）以治疗早期溃疡，3周后治愈。对以后新发皮损外用他克莫司软膏，结合口服环孢素治疗，也取得了良好效果，并减少了环孢素的用量。另1例在开始就以外用他克莫司软膏（1次/d）结合口服环孢素治疗，3周后停用他克莫司，5周后溃疡面缩小一半，再随访5个月未见复发[15]。可见对于坏疽性脓皮病，早期的溃疡可单用他克莫司软膏治疗，晚期可联合用系统免疫抑制剂，在停用系统免疫抑制剂后，可外用他克莫司软膏，以预防复发。
２．６ 其他
目前已有报道外用他克莫司软膏或吡美莫司乳膏治疗的皮肤疾病中，可能有效的包括由皮质激素引起的酒渣鼻，斑秃，白癜风，鱼鳞病，结节病，移植物抗宿主病，良性淋巴细胞浸润症等。
３ 使用方法
该2种钙调神经磷酸酶抑制剂可用于全身体表的任何部位，包括头面部、颈部、屈侧部和擦破的部位，但不能用于粘膜。将药物在受累皮肤局部涂一薄层，轻柔地充分涂擦，2次/d，直到症状和体征消失。停药后若症状和体征再次出现，应立即重新开始使用，以预防病情加重。通常在开始治疗1周内即出现病情改善。
４ 安全性
长期使用他克莫司软膏和吡美莫司乳膏既无外用糖皮质激素产生的副作用，也没有全身性免疫抑制的副作用。最常见的是用药部位出现皮肤刺激症状，如烧灼感、瘙痒和红斑，这些反应通常发生于治疗早期，一般为轻度或中度，且持续时间短，治疗开始1周内趋于消退。其他常见的皮肤刺激症状包括皮肤敏感性增加、皮肤刺痛感。酒精不耐受（饮用含酒精饮料后出现面部潮红或皮肤刺激）也较常见。
５ 注意事项
（1）不能用于黏膜部位。避免与眼睛及其他黏膜接触。若不小心接触到这些部位时，应将其彻底擦除和/或用水冲洗。
（2）不能用于急性皮肤病毒感染（单纯疱疹、水痘等）部位。
（3）不推荐使用封包治疗。治疗期间，应尽量减少暴露在日光下，并避免使用紫外线灯、UVB或光化学（PUVA）治疗。建议患者采取适当的日光防护措施，并穿适当衣服遮盖皮肤。
（4）特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹。外用他克莫司或吡美莫司治疗也可能使皮肤单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹（表现为水疱和糜烂）快速播散发生的危险性增加。当出现皮肤单纯疱疹病毒感染时，应暂时中止在感染部位用药，待病毒感染清除后方可重新使用。
（5）如果用于非手部治疗，患者用药后应洗手。
（6）妊娠期不宜使用。哺乳期不推荐使用。
６ 他克莫司和吡美莫司与增加癌症风险的关联
根据最新的报告，2005年2月15日，美国食品药品管理局（FDA）召开了儿科顾问委员会会议，讨论儿童特应性皮炎（湿疹）患者外用Protopic 软膏和Elidel乳膏可能致癌的问题。委员会对药品上市后不良反应报告的临床资料以及动物实验结果进行讨论。最后，基于在3种不同种类动物的致癌实验、少数儿童和成人致癌病例报告及药物抑制免疫系统作用机制，委员会建议此类药物在产品说明书中加黑框警告以说明特应性皮炎（湿疹）患者使用这两种外用药可能与癌症（主要是淋巴瘤和皮肤癌）有关。2005年3月10日，FDA颁布一条公共卫生忠告，告知医务人员和患者外用Elidel与Protopic产品时有可能增加癌症的风险。FDA要求生产厂商修改Elidel 和Protopic的药品说明书，包括可能增加癌症风险的黑框警告；建议该两种药物仅适用于其他治疗效果不佳或者不耐受的特应性皮炎（湿疹），作为二线药物进行短期或间歇性治疗；2岁以下婴儿和儿童使用后，上呼吸道感染的发生率高于安慰剂乳膏的对照组，免疫系统功能低下或不全的儿童或成人应避免使用；动物使用高剂量致癌症发生率上升，因此必须使用最低剂量。此外，FDA与药品销售商合作，补充和完善患者用药指南（Med Guide），向患者、患者家属及其护理者提供恰当使用Elidel和Protopic的信息和说明。用药指南将由药剂师随每张处方发放以作为给药方法的补充。同一天，美国皮肤病学会（AAD）对此事件发表声明，AAD的主席、皮肤病专家Clay J. Cockerell医生说：“尽管事实上没有数据表明人体适当外用吡美莫司和他克莫司存在危险，FDA还是采取了这个行动，美国皮肤病学会对此表示遗憾。因为这些药物用于皮肤，与内服药物不同，不会进入体内，是有治疗价值的药物。目前，国内的皮肤科学者也正在密切关注其与增加致癌风险关联性的证据，并在临床实践中注意合理应用。
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