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经皮给药系统； 透皮促进剂； 综述文献
透皮给药系统（transdermal drug delivery system,TDDS）一般指应用黏合剂的皮肤贴片型的透皮给药新制剂。新型的透皮给药制剂是通过适当的剂型设计，采用控释手段，使药物经皮肤恒速、持久地进入体循环的一种新的给药技术。具有三大优点：药物不受肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响；可以长时间按需要的速率将药物输入体内，血药浓度保持恒定；使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于老人、孩子和不能口服药物的患者［1］。透皮吸收剂型充分体现了中医内病外治的治疗原则，也是实现中药剂型现代化的一个重要的发展方向。 1 促透剂技术的发展 化学促渗法［4］主要是选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性。渗透促进剂（penetration enhancer,absorption promoter）是指所有能增加药物透皮速度或药物透皮量而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。透皮促进剂必须具有良好的生物相容性，即对皮肤及人体无毒、无刺激性、无过敏反应及无药理作用；与药物及其他附加剂的相容性，包括不产生物理化学作用、不影响药物活性并与药物性质相匹配；应用时能很快起作用，但去除后不影响皮肤的正常生理功能；不引起体内营养物质和水分的损失；无色、无臭；在促渗效果上，应具有起效快，作用时间可预测，适合于多种药物，但在具体某一制剂中又有专一性等特点。在生理上可接受的理想透皮促进剂，应该与透皮体系和谐共存并且互补［2］。然而迄今为止，还没有一种促进剂能够完全的满足条件，目前应用的渗透促进剂都各自具有优缺点。目前，较为常用的促透剂主要有以下几种类型： 1.1 吸水保湿类 如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物。其作用机理是增加皮肤角质层的水化作用增加细胞间双层膜的流动或无序性，因此能增加亲水性和亲脂性化合物的渗透。 1.2 有机溶剂类 如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亚砜、酯类等。有机溶剂促透剂的促透机理各异，而且分别对某些药物具有促透作用。醇类促透剂能增强药物经磷脂途径的渗透，因其一方面可作为药物的溶剂，增加药物的溶解性，另一方面能够萃取部分磷脂。丙二醇对亲脂性药物的促透作用较好。 1.3 有机酸、脂肪醇类 如油酸、亚油酸、月桂醇等。主要通过增加细胞间磷脂的流动性来实现促透作用。刘辉等研究了几种不同的促渗剂对奥沙普秦经皮渗透作用的影响。其结果显示油酸的促进作用最强，同时，研究结果也表明混合的促进剂的促渗效果均比单一时有不同程度的提高［3］。 1.4 表面活性剂 如吐温、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸钠等。表面活性剂具有维持药物释放和促进渗透的作用，通常的作用是增加药物的溶解性及赋予胶黏剂水可洗去性，使用后能够保持皮肤的清洁。离子型的表面活性剂的促透作用好于非离子型表面活性剂，但对皮肤刺激性和损伤较大，不易被人接受。 1.5 香精油及萜烯类 如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等［4］。萜类的促透作用主要来源于对角质层细胞间的磷脂排列的扰乱，但所造成的磷脂排列的扰乱是可恢复性的。由于具有低的系统毒性、高促透性和低用量（1%～5%）以及对皮肤的刺激性小的特点，因此，萜烯是一类很有前途的透皮给药促进剂，对大量的亲水性和亲脂性药物都具有促透作用。其中应用最普遍的是薄荷醇，已被美国FDA批准的通用的安全促渗剂。 1.6 氮酮（Azone）及其同系物［5］ 如1十二烷基氮杂唑２酮。该类物质的促透机理被认为是氮酮能够协同进入细胞间的磷脂层中，通过氢键影响磷脂的头基排列，从而形成通道。而且，氮酮和丙二醇的适当组合能够促进亲脂性药物的渗透。 1.7 聚合物类［6］ 如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物。由于其分子量大，除角质层以外，几乎不能渗透到其他的皮肤组织中，因此，使用聚合物作为促渗剂可以避免一些不必要的副作用。 1.8 脂质体［7］ 如大豆或蛋黄磷脂酰胆碱。脂质体作为有效的载体已得到共识，并得到了大力的开发和应用。现已有几种不同的脂质体的经皮吸收制剂被开发出来。药物的传递能力与磷脂渗入皮肤的能力有关。透皮制剂中的磷脂能够渗透到皮肤的深层，并与皮肤中的磷脂相互作用促进药物的吸收。 值得注意的是，透皮促进剂配合使用具有协同作用。即减少促进剂的使用量，降低不必要的毒副作用，可使主药的用量减少而治疗效果不减甚至有所增强。杨唐玉等［8］通过对不同浓度的氮铜Azone和薄荷脑对阿司匹林透皮吸收的影响，结果表明1%的Azone加1%的薄荷脑作为吸收促进剂对阿司匹林的吸收最好。高玉升等［9］的研究也表明多元促进剂的使用较单一使用效果好。 2 对大分子药物进行化学修饰或制成前体药物 药物的经皮渗透性，在很大程度上受到药物理化性质，如分子量、溶点、脂/水分配系数及热力学活度等的影响。近年来对TDDS的关注，一些渗透剂的开发应用以及一些物理的促渗方法研究与应用，大大促进了经皮给药系统的发展。但对于很多药物来说，由于其自身理化性质的局限性，经皮给药不能达到理想的治疗目的，在一定程度上限制了经皮给药系统的应用。 通过对药物的结构进行化学修饰制备前药，可以改变这些药物的某些理化性质，如引入极性基团可以提高药物在水中的溶解度；引入疏水基团可以提高药物的脂溶性。由于皮肤内存在许多非特异性酶，这些酶可以对进入皮肤的前药进行代谢，因此可以通过前药设计，改变原药的某些理化性质，使药物能够顺利的通过角质层，同时，前药部分被皮肤内的酶降解，使其恢复具有生理活性的原药结构，经毛细血管吸收后进入体循环。 从目前的研究情况来看，在前药设计中常用的修饰［10］有烷酰氧甲基（CH2OOCR）、烷基、胺、醇、羟酸的酰化等，对于一些极性和低脂溶性的药物，在大多数情况下，随着烷链长度的增加，脂溶性增强。皮肤角质层的脂质蛋白质双分子层结构对前体药物的亲水性和亲脂性都有特殊的要求，因此，除脂溶性外前药的水溶性也是重要的影响因素。 3 应用大分子载体促进吸收，并采用合适的包封材料及包封技术 透皮给药体系药物载体材料主要分为三大类：无机物、有机物及天然产物。通常药物载体都是天然或合成的有机聚合物高分子材料。为了提高药物的穿透性及稳定性等，国内外对脂质体、传递体、高分子智能型水凝胶、表面活性剂、环糊精及其衍生物等新型头皮吸收药物载体进行了研究［11］。 新型的脂质体不仅具有一般脂质体的特性外，还具有高效性、安全性和对皮肤的靶向作用。但完整的脂质体通过皮肤角质层的可能性很小，因此可能是改变皮肤用药的新途径。郭健新等［12］研究柔性纳米脂质体对环孢素经皮渗透的促进作用与普通纳米的脂质体及含有表面活性剂的纳米脂质体进行的比较，结果显示以柔性纳米脂质体作为载体的促渗作用较好。传递体的主要组成是磷脂酰胆碱、表面活性剂和适量的醇，其中表面活性剂使传递体形成高曲度结构，因而使得传递体在外力或角质层水合产生的渗透压作用下易发生形变，穿过比其自身直径小很多的孔道［13］。高分子智能型水凝胶是一类自身对外界环境的细微变化产生相应的物理结构和化学性质变化。利用这一特性可以设计出多种类型的智能化药物［14］。水溶性环糊精可以提高亲水性药物在水相中的溶解度，促进药物的释放。因为对于水溶性药物而言，角质层是影响药物吸收的主要因素。例如采用具有表面活性剂的烷基化环糊精可以促进水溶性药物的透皮吸收。而且以环糊精及其衍生物作为药物包裹材料制成的纳米药粒具有长效、控释、靶向、提高药物稳定性等优点［15］。 4 透皮吸收促进剂技术在中药制剂中的应用前景 现代药物制剂正在向“五效”（即高效、稳效、速效、专效和长效）和“三小”（即毒性小、副作用小和剂量小）以及“五方便”（即生产、应用、携带、储存和运输方便）方向发展，药物新剂型、新系统的开发成为全世界医药领域关注的重点，药物剂型水平的提高通常会带来可观的经济效应，因此都在投巨资、人力进行药物新剂型的研究和开发，以占据新药新市场，获得巨大的经济效应。把现代新技术用于中药透皮吸收制剂的开发，将使中药及中医学得到更广阔的发展。现代透皮制剂新技术及新辅料在开发中药新型透皮制剂方面具有很大的应用前景，尤其是适合于中药特点的具有自主知识产权的透皮吸收新技术及新辅料的大力开发对于中药制剂现代化，中药走进国际市场是致关重要的。 中药透皮吸收的关键是要有良好的透皮吸收促进剂，现阶段中药透皮吸收的促进剂的研究多参照化学药物制剂的研究手段，结果表明，用于化学药物透皮吸收的促进剂对中药制剂也适用，如上述的氮酮、二甲基亚砜、油酸等。张丽锋等研究不同促渗剂对复方黄芩巴布剂透皮吸收的影响。结果采用以油酸∶丙二醇∶氮酮=2∶2∶1的混合透皮促进剂促渗作用最强。结论：采用混合促渗剂对复方黄芩巴布剂中黄芩苷的经皮渗透有较好的促进作用［16］。 由于大多数药物不具备足够的皮肤渗透性，因此必须使用合适的透皮吸收促进剂或透皮吸收促进方法来提高药物的皮肤渗透性。根据大量资料，统计结果，中药用于祛斑疗效达67%以上，肯定了中药祛斑的效果。但目前对中药透皮规律的研究还刚刚起步。中药穴位敷贴透皮疗法在临床上应用日益广泛，在治疗心血管、呼吸和胃肠道系统等疾病中均取得了良好疗效。发掘新的透皮吸收促进剂和透皮吸收促进方法，以及将透皮吸收促进剂和促透方法合理地联合应用是研制透皮吸收制剂必须解决的课题。今后各制药公司还会发现许多新药来进一步完善TDD。由于TDD的剂量灵活性，服用便利性等许多优点，越来越多的患者接受了这种给药方法［17］。 总之，透皮给药系统是一类新型的给药系统，随着研究的逐渐深入，将会开发出更多的新技术与新方法，也必将有越来越多的透皮给药系统用于临床。 【参考文献】 |
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