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温故而知新：华法林的安全应用 北京大学人民医院药剂科 张海英 谭昀杜熙 李玉珍
华法林为香豆素类口服抗凝药，临床用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，多种外科、介入手术后也须常规服用。但是，华法林可与许多药物或食物产生相互作用，不仅影响治疗效果，还易引发不良反应。因此，临床医师应特别注意华法林与其他药物或食物的相互作用，以保证安全应用。 华法林与其他药物、食物相互作用的主要机制 华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢， R型由CYP3A4等酶代谢。 华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。 可与华法林发生相互作用的西药 增强华法林抗凝作用 a 影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。 b 与血浆蛋白结合率高的药物，如水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 c 抑制CYP酶系活性的药物，如大环内酯类抗生素、胺碘酮、别嘌醇、单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、西咪替丁、三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 d 增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 e 干扰血小板功能的药物，如大剂量的阿司匹林、前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛等）、氯丙嗪、苯海拉明等。 f 其他药物包括丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 减弱华法林抗凝作用 g CYP酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，如苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、利福平、灰黄霉素等。 h 维生素K、口服避孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成，拮抗华法林的作用，使抗凝作用减弱。 可与华法林发生相互作用的中药 中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。 增强华法林抗凝作用 a 丹参可通过抑制血小板聚集，增加凝血酶因子Ⅲ和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除，使华法林的抗凝作用增强。 b 当归中含有香豆素类衍生物，与华法林具有协同作用，能延长凝血酶原时间，增加抗凝作用。 c 银杏制剂可抑制血小板激活因子，使血小板聚集减少，与华法林合用能增加出血的危险性。 d 黄连、黄柏等的有效成分为小檗碱，体外研究表明小檗碱能竞争结合血浆蛋白，使游离的华法林增加，抗凝作用增强。 此外，大蒜和番木瓜蛋白酶，也可增强华法林的抗凝作用。 减弱华法林抗凝作用 e 人参和西洋参的主要活性成分都是多种人参皂甙，可以诱导CYP酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化比值（INR）显著下降，合用时应加大华法林剂量。 f 圣约翰草（St. John wort）用于缓解轻中度抑郁，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素，可增加CYP3A4或CYP2C9的活性，使华法林的代谢清除增加。（未完待续） 华法林与食物及营养品的相互作用 除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）。 ● 葡萄柚含有抑制肝脏细胞色素P450（CYP）3A4活性的成分，可减少华法林的代谢，使抗凝作用增强。 ● 鱼油则通过抑制血小板聚集，降低血栓素A2和维生素K依赖性凝血因子Ⅶ的水平，增强华法林的抗凝作用。 ● 芒果与华法林合用也可增强其抗凝作用，但作用机制未明。 ● 富含维生素K的食物，如许多绿叶蔬菜、蛋黄、猪肝、绿茶等，可使华法林抗凝作用减弱。 ● 鳄梨(avocado)、豆奶、海藻可通过改变华法林的代谢或影响其吸收，减弱华法林的抗凝作用。 华法林的安全应用基本事项 患者在开始口服华法林治疗后，根据剂量不同，抗凝效应在2～7 天出现，这是因为华法林对已经合成的维生素K依赖性凝血因子无拮抗作用，其药效出现在体内已经合成的维生素K依赖性凝血因子耗竭之后。这些凝血因子的消除半衰期为4～60小时。 如果要迅速达到抗凝作用，可以在使用华法林的同时应用肝素，待华法林的作用充分发挥后再停用肝素。如无须迅速起效，慢性心房颤动患者可每天口服华法林5 mg，一般6天内应能产生令人满意的抗凝效果。对华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始服药剂量均应小于5 mg/d。 华法林治疗的安全性和有效性依赖于能否将INR保持在治疗范围内。接受华法林进行抗凝治疗的患者应在服药初期每天监测INR 1次，然后每周监测2~3次，持续1~2周。当INR值持续稳定时，监测次数可减少到每4周1次。当患者的INR值升高至有出血危险时，可采取3种措施降低INR值: ① 停用华法林；② 给予维生素K1，一般为口服，若需快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入(时间＞3 min)维生素K1 5~10 mg；③ 直接输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂。 小结 多种药物和食物都可影响华法林的药效，长期接受口服华法林进行抗凝治疗的患者在治疗过程中，应尽量减少用药种类，并注意饮食结构。当新增或停用某种合用药物、生活饮食习惯发生改变，或更换不同厂家生产、不同规格、不同批号的华法林时，都应注意对PT、INR进行监测，及时调整华法林的给药剂量，避免不必要的出血或血栓形成。 目前，国际最新研究认为，华法林治疗剂量的个体差异可能与维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）的多态性密切相关，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准对华法林的处方信息进行更改，推荐根据人类基因信息检测结果选择合理的给药剂量。由此可见，华法林的临床应用将更趋个体化，更为安全合理。 |
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