影响华法林抗凝作用的药物与食物（转载自学位论文综述）

                 转载自：苏州大学2009届心血管专业金巧莹硕士学位论文综述内容

（红色字体代表增强华法林抗凝作用，易致出血；蓝色字体代表减弱华法林抗凝作用，易致血栓）

     华法林为香豆素类口服抗凝药，口服后可以预防和治疗血栓栓塞性疾病，如血栓栓塞性静脉炎、肺栓塞等，并且外科心脏人工瓣膜置换术、人工血管移植术等术后也需常规服用华法林。但是，华法林与许多药物或食物同服时都会产生不良相互作用，不仅影响华法林的抗凝作用，同时容易引发不良反应，这已成为人们关注的一个重要问题。为确保临床应用华法林进行抗凝治疗的安全性和有效性，应注意患者的合并用药情况以及饮食结构，并定期监测国际标准化比值(INR)和凝血酶原时间(PT)。

    本文就华法林与药物和食物的相互作用进行概述，以供临床医生和患者用药时参考。 

1  华法林产生相互作用的主要机制 

1．1  肝脏代谢 

华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素 P450(CYP)酶系，因此，能够抑制CYP 活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之，能诱导 CYP 活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。华法林含 2 种异构体，S 型经肝脏 CYP2C9 代谢，R 型由 CYP3A4 等酶代谢。由于 CYP2C9 存在 13 种基因多态性，其中常见的变异体是 CYP2C9 2 和 CYP2C9 3，可使华法林代谢降低清除更慢，出血的风险增高。这 2 种变异体出现的概率与人种有关，白种人、非洲人和亚洲人分别为 20％、6％和 2％。 

1．2  与血浆蛋白结合 

华法林与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合率高达 98％-99％，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。 

2  华法林与西药的相互作用 

2．1  增强华法林抗凝作用的药物 

2．1．1  影响维生素 K 吸收的药物  

    广谱抗生素(如头孢哌酮、头孢唑林、头孢噻吩、氯霉素、红霉素等)及患者长期服用液状石蜡或考来烯胺等，能减少胃肠道对维生素K 的吸收，因而相对减少维生素 K 的还原物(KH2)的生成，与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强。 

2．1．2  与血浆蛋白结合率高的药物  

    非甾体类抗炎药、阿司匹林、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、丙磺舒、磺胺类药物等均属血浆蛋白结合率高的药物，与华法林同时使用会竞争结合血浆蛋白，使具有生物活性的游离华法林增加，抗凝作用增强。罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢， 因而能增加华法林的抗凝作用。Schaefer 等将 18 例长期使用华法林、INR 值稳定在2-3 之间的患者随机分组，分别服用塞来昔布或罗非昔布共 3 周，结果塞来昔布组用药后第 1、2、3 周的 INR 值分别增加了 13％、6％和 5％，罗非昔布组用药的第 l、2、3 周的 INR 值分别增加了 5％、9％和 5％。 

2．1．3  抑制肝脏 CYP 酶系活性的药物  

    这类药物有氯霉素、大环内酯类抗生素（如丁胺卡那霉素、阿奇霉素）、西米替丁、胺碘酮、别嘌醇、单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异卡波肼、苯丙胺等)、甲硝唑、磺胺类药物、西咪替丁、三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、氯丙咪嗪等)  、抗真菌药（氟康唑、伊曲康唑等）、他莫昔芬、他汀类降脂药（辛伐他汀、氟伐他汀等）等。瑞典曾报道了 1 例 57 岁中年女性患者，2 年来每周服用华法林 35 mg，INR 值稳定，后由于感染使用阿奇霉素，结果 INR 值由 2．6 增至 6．0，停用阿奇霉素  8 d 后，INR值又恢复正常。胺碘酮不仅可抑制 CYP2C9 的活性，同时能降低华法林的清除率，从而增强华法林的抗凝作用。1 例瓣膜置换术后的患者口服华法林 3mg／d，无出血症状，后因心房颤动同时口服胺碘酮 0.2g／次，2 次／d，结果出现牙龈渗血，INR值升至 8．0，经调整 2 种药的用量后，INR 值下降至 3．8。 

2．1．4  增加华法林与受体亲和力的药物  

    奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等能够增加华法林对受体的亲和力或在受体部位的浓度，从而使抗凝作用增强。 

2．1．5  干扰血小板功能的药物  

    大剂量的阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂(如布洛芬、吲哚美辛等)、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板的功能，使华法林的抗凝作用更强。 

2．1．6  其他  如丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制(SSRIs)等，能增加华法林抗凝作用，但作用机制不明。氟西汀属于 SSRIs， 既有较高的蛋白结合率，又是 CYP2Cl9 的中度抑制剂，其主要代谢产物去甲氟西汀是 CYP3A4 的中度抑制剂；因此其可能通过多种途径增强华法林的抗凝作用。文献报道 2 例患者均服用恒定剂量的华法林，在加用氟西汀 20  mg 后，其 INR 值分别增加到 8．0 和 7．8，停止服用氟西汀后 INR 值又恢复正常。

2．2  减弱华法林抗凝作用的药物 

2．2．1  诱导肝脏 CYP 酶系活性的药物

    如苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、镇静催眠药、利福平、灰黄霉素等，可诱导肝脏 CYP 酶系统，使华法林的代谢增加，从而抗凝作用减弱。在临床用药时，当华法林与巴比妥类药物合用时，应将华法林的剂量增加 30％-60％；若巴比妥类药物先于华法林停用，需适当调低抗凝药物的剂量；但应予注意的是，巴比妥类停用后作用仍可持续几周。利福平可使华法林的血浓度下降约 50％，在合用1周内即可见华法林的抗凝作用减弱，这种作用在停用利福平后仍可持续 1 周。 

2．2．2  竞争酶蛋白的药物

    维生素 K、口服避孕药雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子 II、Ⅶ  、Ⅸ、X 的生成，拮抗华法林的作用，使抗凝作用减弱。 

3  华法林与中草药的相互作用 

   由于中草药成分复杂，更增加了药物之间相互作用的概率。据调查，在使用抗凝药物治疗的患者中，有 17％-26％的人同时使用了 1 种或数种中草药，一旦发生不良相互作用易增加患者出血或血栓栓塞的危险。因此，应重视华法林与中草药合用时的不良相互作用。 

3．1  增强华法林抗凝作用的中草药 

3．1．1  丹参 具有活血化瘀、安神宁心的作用。研究表明丹参可通过抑制血小板聚集，增加凝血因子 III 和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除率，使华法林的抗凝作用增强。Chan报道 3 例患者长期使用华法林进行抗凝治疗，在合用丹参后 INR 值均升高(>5．5)。Lzzat 等也报道有患者在使用华法林的同时服用丹参 2周，结果 INR 值上升达 8．4，需住院治疗。 

3．1．2  当归   临床用于补血活血、调经止痛。Page 等报道一位中年妇女长期接受华法林抗凝治疗，其间服用当归 4 周，结果其 PT 和 INR 值均增加了 1 倍。当归与华法林相互作用的机制可能是当归中也含有香豆素类衍生物，因此与华法林合用具有协同作用，能延长凝血酶原时间，增强抗凝作用。 

3．1．3  银杏制剂   具有提高记忆力，增加循环血流量的作用，可通过抑制血小板激活因子，使血小板聚集减少，与华法林合用能增强出血的危险性。文献报道，一位老年女性患者服用银杏 2 个月，又接受华法林抗凝治疗，5 d 后发生脑出血。 

3．1．4  大蒜和番木瓜蛋白酶   大蒜有降血压、抗血栓形成作用。番木瓜蛋白酶能消除水肿、炎症，缓解腹泻等。两者与华法林合用都可使 INR 增高，抗凝作用增强。 

3．1．5  黄连、黄柏  其有效成分为小檗碱，体外研究表明小檗碱能竞争结合血浆蛋白，使游离的华法林增加，抗凝作用增加。小檗碱在临床上应用十分广泛，因此华法林应避免与其合用。 

3．2  减弱华法林抗凝作用的中草药 

3．2．1  人参和西洋参  人参具有大补元气、补脾益肺的作用；西洋参则可以补肺阴、养胃生津。二者的主要活性成分都是多种人参皂甙。华法林与西洋参或人参同服时，其血浓度和 INR 值均出现显著下降。人参和西洋参减弱华法林抗凝作用的机制可能是其含有的多种人参皂甙，可以诱导肝脏的 CYP 酶系统而增加华法林的代谢；所以使用华法林时如需合用人参或西洋参，则应加大华法林剂量。 

3．2．2  圣约翰草(st．Jolul wort)  是用于缓解轻度和中度抑郁的一种中草药制剂，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素。Jiang 等随机选取了 12 名健康男性受试者进行交叉试验，1 组只接受 25 mg 单剂量的华法林，另 1 组则在连续服用圣约翰草14 d 时，又同时服用了 25 mg 单剂量的华法林，结果显示圣约翰草使华法林的清除率增加，INR 值下降。Izzo 等报道圣约翰草增加华法林清除的机制可能是其增强了肝脏 CYP3A4 或 CYP2C9 的活性，使华法林的代谢清除增加；因此两者合用时需增加华法林的剂量。 

4  华法林与食物及营养品的相互作用  

    许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并应定期监测 PT 和 INR。 

4．1  增强华法林抗凝作用的食物及营养品 

4．1．1  葡萄柚  含有香豆素类化合物，并可抑制肝脏 CYP3A4 活性，减少华法林的代谢，与华法林合用可使其抗凝作用增强。Bartle报道一位老年男性患者每周接受华法林抗凝治疗，其间喝葡萄柚汁 10 d，使 INR 值迅速上升到 6．29，停用此 饮料 1 周后，INR 值降至 1．82。 

4．1．2  芒果   含有维生素 A、C、B  等，与华法林合用也可增强其抗凝作用，但作用机制不明。Monterrey-Rodriguez报道了 13 例年龄 56-85 岁的男性患者，分别食用芒果 2 d-1 个月，结果 INR 值平均增加了 38％，其中有 2 人再次尝试食用芒果后，INR 值再次上升。 

4．1．3  鱼油   可抑制血小板聚集，降低血栓素 A2和维生素 K 依赖性凝血因子Ⅶ  的水平，增强华法林的抗凝作用。Buckley 等报道，一位老年女性患者每天同时服用华法林和鱼油，当她增加鱼油的剂量后，其 INR 上升为 4.3。 

4．2  减弱华法林抗凝作用的食物及营养品 

4．2．1  富含维生素 K 的食物  绿叶蔬菜(如菠菜)、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等。进行华法林治疗的患者，应尽量避免或限制食用富含维生素 K 的食物。曾有患者在大量食用蔬菜汁时需要口服华法林 9 mg／d，才能维持 INR 值在正常范围内，而停食蔬菜汁后 INR 不断上升，华法林需减量至 6 mg／d，才能使 INR 稳定在 2～3。Taylor 等报道了一位 44 岁中年男性在接受华法林治疗后，开始每天饮用3.8-5.7L 的绿茶，1 周后其 INR 值由 3．2 下降到 1．37，1月后降为 1.14，在停止饮用绿茶后 INR 值又上升到 2．25。 

4．2．2  鳄梨(avocado)   可诱导肝脏 CYP 活性促进华法林的代谢，同时干扰肠道对华法林的吸收而减弱华法林的抗凝作用。Blickstein 等报道了 1 例女童接受华法林治疗后，每天食用 100 g 鳄梨，INR 值下降至 1．7。 

4．2．3  豆奶、海藻   通过改变华法林的代谢或影响其吸收，减弱华法林的抗凝作用。Cambria-Kiely报道 1 例接受华法林进行抗凝治疗的老年男性患者，由于饮用豆奶导致 INR 值下降。Bartle 等报道了 1 例青年女性患者接受华法林治疗，在治疗期间2 次食用含有海藻的寿司，2 次导致其 INR 值下降至低于正常值范围。 

5  结语 

    综上所述，由于很多药物和食物都可以影响华法林的药效，长期接受口服华法林进行抗凝治疗的患者在治疗过程中，应尽量减少合用药种类，并注意饮食结构。如需新增或停用某种药物，或生活饮食习惯发生改变时，都应增加监测 INR 和 PT 的次数，及时调整华法林的给药剂量或是调整生活习惯，  以避免不必要的出血或血栓形成，达到令人满意的抗凝效果。 

以下附表转自：华法林抗凝治疗中国专家共识