青蒿素与疟疾
日期：2011-09-20 作者：张田勘 来源：文汇报 |
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疟疾在热带和亚热带地区是常见病，中国就是一个饱受疟疾侵扰的国家。人患疟疾后会产生周期性高烧和寒战的症状，所以也俗称为打摆子。中国古人把疟疾被称为“烟瘴”，认为是飘浮的雾气导致人们中毒。
1880年，在阿尔及利亚工作的法国医生夏尔·拉韦朗在疟疾病人体内发现了一种单细胞寄生虫，并确定它是导致疟疾的直接原因，这种致病原便是疟原虫。为此，拉韦朗获得了1907年的诺贝尔生理学或医学奖。1897年，英国医生罗纳德·罗斯证明疟疾是由蚊子传播给人的，为此，他获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。这两项发现已经奠定了人类抗击疟疾的基础。
疟疾传播两大宿主
疟原虫是跨宿主成长的病原虫。它在脊椎动物体内进行无性繁殖，再到蚊子体内发育到性成熟阶段，进行有性生殖。迄今人们发现了4种疟原虫，其中最常见最有代表性的是恶性疟原虫（Plasmodium vivax和P.falciparum）。疟疾由称为按蚊的雌蚊传播，公蚊以植物汁液为生，与疟疾没有关系。
人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分钟，疟原虫孢子就会到达人体肝脏，既可躲过人体免疫系统的攻击，又可利用肝细胞的营养来大量分裂繁殖。约一星期之后，疟原虫孢子胀破肝细胞逸出，把数以百万计的新孢子释放入血液。它们以血红蛋白为食，继续繁殖，大概两天后破坏红细胞，产生更多的孢子入侵其他红细胞。如此往复，不久患者2/3的红细胞被疟原虫占领。而疟原虫在血液里的这种周期性的繁殖过程便导致病人反复地发高烧、打寒战。
此外，一些孢子在红细胞里发育成大小不同的雌雄细胞，蚊子叮咬患者时，雌雄细胞就进入蚊子体内，在蚊子的消化道里生存，发育成熟、彼此结合，进行有性繁殖。两个星期之后，新产生的孢子进入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人时，把疟原虫孢子传播给他人。这就形成了疟疾传播的传染链。人和蚊子是疟原虫在生命不同阶段两个必不可少的宿主（见右图）。
受到美洲部落金鸡纳树皮可以治疗疟疾的启发，1826年法国药师佩雷蒂尔和卡文顿从金鸡纳树皮中提取出了治疗疟疾的药物——奎宁，这是人类的第一个治疗疟疾的西药，由于疟原虫对奎宁产生了抗药性，后来又产生了另一些新药，如氯喹和乙胺嘧啶等药物。
青蒿素的抗疟原理
今年9月12日，2011年度拉斯克奖的获奖名单揭晓，中国中医研究院的屠呦呦获得临床医学奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”这也是至今为止，中国生物医学界获得的世界级最高大奖。
在青蒿素之前已经有奎宁、氯喹和乙胺嘧啶等药物，它们的抗疟作用各有特点。奎宁对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，因而能控制临床症状。氯喹的作用原理比较复杂。临床药理学研究发现，应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体千倍以上，由此认为疟原虫有浓集氯喹的特异机制。而且，氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋链之间，影响其DNA复制和RNA转录，并使RNA断裂，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。此外，氯喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，可使其细胞液的PH值增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，从而干扰疟原虫的繁殖。
然而，青蒿素的抗疟原理与之前的抗疟药有明显不同。尽管现在对青蒿素的作用原理还不是完全了解，但已有的一些研究能初步明了青蒿素的抗疟作用。
青蒿素的特点在于快速抑制原虫成熟。体外实验表明，青蒿素可明显抑制恶性疟原虫无性体的生长,有直接杀伤作用。而且，青蒿素的作用相当于氯喹的1.13～1.16倍。对源自青蒿素的一些药物进行研究发现，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯钠的抗疟效应中，青蒿酯钠效果最好,为氯喹的16倍,为青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗疟效果与氯喹相近。
青蒿素主要作用于疟原虫的膜系结构。它首先作用于疟原虫的食物泡、表膜、线粒体，然后是核膜、内质网、核内染色物质等。由于能干扰疟原虫表膜和线粒体的功能，就能阻止疟原虫的消化酶分解宿主的血红蛋白成为氨基酸，后者也就是疟原虫的食粮。疟原虫无法得到食粮，很快就产生氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆。结果导致虫体瓦解并死亡。
综合防治效果最好
尽管青蒿素有强大的抗疟功能，但也有其局限性。例如，青蒿素对疟原虫红细胞内期有杀灭作用,但对红细胞外期和红细胞前期无效。青蒿素亦可诱发疟原虫的抗药性，但比氯喹慢得多。
疟原虫对氯喹耐药性的发生，可能与其从体内排出药物增多和代谢加速有关。而耐乙胺嘧啶的疟原虫的二氢叶酸还原酶大量增加，使乙胺嘧啶对疟原虫的抑制作用明显减弱。鉴于疟原虫对这些药物产生了耐药性，世界卫生组织建议各国临床一般采用联合用药疗法(ACT)，如奎宁+青蒿素，或者用青蒿素复方药。
尽管目前全球各地使用青蒿素为基础用以治疗疟疾的联合疗法疗效仍能达到90%以上，但世界卫生组织已确认，近几年在柬埔寨及泰国边境地区已出现了疟原虫的青蒿素耐药性，因此提出各国必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。2011年1月12日，世界卫生组织在日内瓦发出一份题为《遏制青蒿素耐药性全球计划》的行动纲领，希望各国采取五项行动。
一是，遏制耐药疟原虫的传播；二是加强对青蒿素耐药性的监督和监测。三是规范采取以青蒿素为基础的联合疗法在临床实践中的实施办法。四是加强对青蒿素耐药性的相关研究。全球行动计划特别指出，目前特别需要集中资金用于对青蒿素耐药性的相关研究，以期开发研究出对耐药疟原虫更加快速有效的检测技术，并研究开发出可最终取代青蒿素为基础的联合疗法的新型抗疟药物。五是调动资源与激励行动。
实际上，世界卫生组织一直重视抗击疟疾的预防和综合防治方式。该组织的统计表明，全球抗击疟疾的行动在2000-2010年期间拯救了73万多人的生命，其中近3/4是自2006年以来取得的成果。因为，最近5年间，DDT室内滞留喷洒、药浸蚊帐（以杀虫剂如溴氰菊酯来浸泡蚊帐）和以青蒿素为基础的联合疗法得到日益广泛使用。
比起治疗来，预防更为经济和有效。室内残留喷洒DDT是目前对付疟疾的最有效工具之一，每家只要喷洒5美元的药就足够了。而长效杀虫蚊帐每顶也只需5美元，并且在5年之内不需要重新浸药。疟疾对穷人的影响最大，80%的疟疾都发生在非洲撒哈拉沙漠以南的世界上最贫困的20%人口中，使用杀虫蚊帐和DDT室内残留喷洒对这些穷人是最有效的预防疟疾手段。因此，药物治疗，包括青蒿素的应用只是与多项预防方式结合的一种用药方式。如果不采用室内残留喷洒DDT和使用长效杀虫蚊帐等预防措施，青蒿素等药物再强大有效，也不可能抵御疟疾。
（张田勘 编译）
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