他汀类治疗糖尿病微血管病变的最新进展

 

 

 

他汀类治疗糖尿病微血管病变的最新进展

北京世纪坛医院作者：杨水祥　 文章号：W035946

关键词：杨水祥 糖尿病 他汀 血脂异常 微血管病变

编者按：他汀类已成为糖尿病心血管并发症一、二级预防的关键治疗药物。对14个随机他汀类试验18686名糖尿病患者进行的最新荟萃分析表明，每降低1mmol/l的LDL-C就能显著降低21％的大血管病变的发生。越来越多的试验支持他汀类药物能降低微血管并发症的形成。本文总结了他汀类药物预防1型及2型糖尿病微血管和大血管并发症的最新研究结果。

缩写：CVD：心血管疾病；HDL：高密度胆固醇；HMG CoA,：3羟3甲戊二酰辅酶A；LDL-C：低密度胆固醇；ROS：活性氧；VEGF：血管内皮生长因子。

1、他汀类药物对于2型糖尿病大血管并发症的治疗     

糖尿病由于其并发动脉粥样硬化而成为世界范围内的杀手。全球现有2.46亿人患糖尿病。由于2型糖尿病发病率的激增，到2025年这个数字有可能达到3.80亿人。2型糖尿病的特征是高甘油三酯血症、高小而致密的LDL颗粒、低高密度脂蛋白（HDL）血症，这增加了患心血管疾病（CVD）的风险。总之，糖尿病患者相对于未患糖尿病的人患CVD的风险增大了至少两倍，而且有80％的糖尿病患者死于CVD。根据国际胆固醇教育项目第三成人治疗小组(ATPIII)的观点，如果病人同时患有CVD和糖尿病，十年后患心血管事件的风险大于20％，这些人已成为高危人群。     

糖尿病是心血管疾病的等危性疾病。2型糖尿病治疗的重点应该是降糖、调脂、降压，消除胰岛素抵抗和高凝状态、吸烟等。斯泰诺-2研究及后来的13.3年的随访研究表明他汀类治疗对降低血管并发症和死亡率起到持久有益的作用。这个研究提供了支持早期强化联合干预的有利证据，如针对最佳靶点的多种药物联合和行为改善等干预措施。大量研究表明治疗2型糖尿病中血脂异常的关键是降低LDL。

    心脏保护协会（HPS）第一个进行了大型的试验，表明他汀类治疗能够降低糖尿病患者的LDL水平0.9mmol/l,降低主要心血管事件22％的发生率。而阿托伐他汀治疗糖尿病的研究（CARDS）是第一个表明在2型糖尿病患者中LDL能平均降低1.2mmol/l，CVD疾病发生也能降低37％的研究。他汀类治疗对于糖尿病的一级预防和二级预防都是有效的。对于18686名糖尿病患者进行的14个随机他汀类实验的大量分析，实验结果表明每降低1mmol/l的LDL胆固醇就能够显著降低21％的大血管并发症的发生率，无论患者有无血管疾病史。而且，这种危险系数降低的程度在两型糖尿病中很相近。     

最近，ADA公布了糖尿病的医疗护理指南。饮食方式改变主要是降低饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入。指南同时建议增强锻炼，降低体重水平。对于2型糖尿病患者，无论其血脂水平基线高低，只要已确诊CVD，就应该改善生活方式同时进行他汀类治疗。对于没有CVD，但年龄大于40岁或有其他CVD风险因素的患者也应进行他汀类治疗。对于低危险因素（年龄小于40岁并且没有CVD）的患者，若是其LDL大于2.6mmol/l也应在生活方式改变的基础上进行他汀类治疗。如果在经最大耐受量的他汀类治疗后，脂肪酸水平仍没有达到预定值，那么治疗目标可以是使LDL值降低基线的30~40％。甘油三酯<1.7mmol/l,男性HDL>1.0mmol/l,女性HDL>1.3mmol/l是比较理想的。以降低LDL水平为靶点的他汀类治疗仍然是一线治疗方案，但是当进行最大耐受量的他汀类治疗后，脂肪酸水平仍没有达到预定值，那么可以考虑与其它降脂药的联合治疗。然而，没有研究对这种联合用药的安全性及心血管疾病的预后作出评估。

2型糖尿病患者应至少每年查一次空腹血脂，这一点非常关键。因为大部分糖尿病患者，尤其是基本上没有心血管疾病危险因素的患者，很难长期坚持他汀类治疗。对于1型糖尿病患者，且血脂水平危险度低的（LDL<2.6MMOL/L，HDL>1.3MMOL/L，甘油三酯<1.7mmol/l）可以每两年测一次血脂。

2．他汀类对于1型糖尿病微血管并发症的治疗     

流行病学资料显示1型糖尿病的CVD危险系数增加2-20倍，而且CVD危险因素多集中在儿童和青少年1型糖尿病患者早期。糖尿病肾病的发生被认为是CVD的高风险标志。关于1型糖尿病患者何时开始他汀类治疗的研究很有限，大量他汀类的试验是针对2型糖尿病的。在心脏保护协会有一个专门的研究分析（总共包括5963名糖尿病患者，仅有615名1型糖尿病患者）表明：辛伐他汀治疗2型糖尿病，在大血管事件的发生率方面没有明显的统计学差异。最近，胆固醇治疗试验组对18686名糖尿病患者进行的14个他汀类大量试验分析为我们提供了关于1型糖尿病他汀类治疗的重要数据。对1466名1型糖尿病患者LDL降低1.0mmol//l的益处进行衡量评估，证实了临床预后获益。研究表明，患者LDL每降低1mmol/l，大血管事件的发生率就降低21％（RR0.79,CI0.72-0.86;P<0.0001）。重要的是，对于1型糖尿病的研究表明在同样RR0.79（CI0.62-1.01）的条件下与2型糖尿病相比他汀类治疗没有显著性差异。作者认为“他汀类治疗只有在特殊情况下是不合适的，比如考虑到药物的安全性（比如孕妇）或者短期的低心血管疾病风险（儿童1型糖尿病患者）。

3、周围血管病

糖尿病足起因于糖尿病微血管病变，或者糖尿病神经病变，或两者共同的作用。他汀类药物能够减缓周围血管病，缺血性溃疡，及截肢手术的进展速度，而且和降低糖尿病足溃疡患者的死亡率也相关。

4、他汀类治疗和糖尿病微血管并发症

因为大血管并发症是CVD的重要体现，所以他汀类治疗一直是降低CVD风险的重点。因为预防及治疗糖尿病微血管并发症的方法有限，所以探寻是否可以进行他汀类治疗就显得很重要了。     

他汀类药物在特定组织包括视网膜，肾脏和神经系统的特有作用仍然不很清楚。除了糖尿病血脂异常，血糖过高，血管功能失调和轻度炎症反应外，微血管并发症的发生可能部分是因为降血糖作用加剧了血管损害。糖尿病的病程长短以及微血管损害的可逆性均能影响到治疗效果。将关于他汀类药物预防、改善糖尿病微血管病的疗效的证据总结一下是非常有必要的。他汀类药物对于微血管并发症的疗效与直接脂肪酸的降低相关，也和他汀类治疗的多向性、间接性作用有关，这些作用包括提高血管内皮功能以及动脉粥样硬化斑块的稳定性，改善氧化应激和炎症反应，还有阻止血栓反应。     

斯泰诺-2研究了160名有持续微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，比较采用强化多因素治疗（非常类似于目前的治疗指南）和传统治疗的疗效。在强化治疗组，85％用过他汀类治疗，而传统治疗组只有22％用过。在7.8年的治疗期间以及5.5年的随访期间，他汀类强化治疗降低了微血管并发症（包括肾病和终末期肾病）发生的风险。同样，也会降低糖尿病肾病的进展，激光治疗以及黄斑水肿的风险。尽管他汀类强化治疗能减缓自主神经病进展过程，但对周围神经病进展则无作用。有一项为期两年的针对1型糖尿病的研究，实验设计遵循随机双盲安慰剂对照原则，分别为辛伐他汀/饮食控制和单纯饮食控制两组，结果显示辛伐他汀/饮食控制组更倾向于降低白蛋白尿，延缓肾病和视网膜病变的进展。该试验共有39名研究对象进行了辛伐他汀低剂量（5mg~20mg）治疗。然而，针对两种类型糖尿病预防和治疗微血管病变的前瞻性研究目前还很少。

4.1 视网膜病     

他汀类治疗对于预防和治疗视网膜病的作用仍然不明确。导致糖尿病视网膜病变的病理过程包括血脂异常和其他因素，如血管内皮生长因子（VEGF）过度表达和活性氧（ROS）生成过多等。最近一项对视网膜微血管内皮细胞的体外实验结果很好的表明低剂量的辛伐他汀治疗能够通过减少缺血和防止视网膜血管变性来引发血管源性修复。另一个关于链脲霉素-糖尿病老鼠的研究表明辛伐他汀能够阻止高血糖引起的VEGF、细胞粘附分子-1及ROS的增多，从而保护视网膜免受损害。这些研究结果表明他汀类的多效作用对于预防和治疗糖尿病视网膜病变非常重要。     

两个病例对照研究均发现他汀类（辛伐他汀、阿托伐他汀）对患者是有益的。但一个大型病例对照研究结果却不认为如此。大型随机对照CARDS研究（阿托伐他汀治疗糖尿病的研究），包括2838名糖尿病患者，其中有30％患有糖尿病视网膜病，研究比较了阿托伐他汀和安慰剂的不同临床结果。在3.9年的随访中观察到降低激光治疗的趋势两组没有差异。值得注意的是：视网膜病变在糖尿病眼底改变中仅排第二，并且在基线水平只有65％的患者有视网膜病变。FIELD研究表明贝特类治疗可能对2型糖尿病视网膜病变有效，在五年的贝特类治疗期中能够降低31％的第一次视网膜激光治疗的需要。然而，无论是在非诺贝特组（n=163）还是安慰剂组(n=238)，真正发生视网膜病变的数目都比预计值要低。因为对照组用过他汀类和非诺贝特治疗的人数增多，导致了上述结果。因此，单独应用他汀类治疗可能不足以使糖尿病患者免于眼底病变。最近正在进行的ACCORD-眼实验有希望能够解释清楚在预防糖尿病视网膜病变中他汀类治疗和非诺贝特治疗作用的比较。

4.2 肾病     

从HPS到CTT大量关于他汀类试验的结果分析表明他汀类药物能够降低糖尿病肾病的致病率和致死率。然而，治疗效果似乎是依赖于血管损伤程度。在患糖尿病并进行血液透析的病人分别进行了四年的20mg阿托伐他汀和安慰剂对照治疗，结果显示阿托伐他汀能够显著降低18％的心血管病变发生率。对肾病患者的研究表明至少在慢性肾病早期他汀类治疗能够暂停肾功能恶化的趋势。因此，应该在糖尿病肾病早期就给予他汀类治疗来降低心血管疾病的风险。     

他汀类治疗能否阻止或逆转早期微量白蛋白尿的实验数据仍然很有限。他汀类药物能够通过提高高密度脂蛋白、降低肾小球硬化来保护糖尿病肾病患者的肾功能，同时也能通过血脂非依赖性的机制保护肾功能，如降低炎症反应，提高血管内皮功能和肾血流量。SHARP试验结果有望解释清楚他汀类在糖尿病肾病中的作用。

4.3 神经系统疾病     

有关糖尿病神经系统疾病的复杂病理机制仍然没有搞清楚，这些机理包括血管和神经缺血，激活醛糖还原途径和氧化应激。某个流行病学研究重点研究了神经系统疾病和他汀类治疗的关系，结果表明他汀类治疗和贝特类应用都能够保护机体不患糖尿病周围感觉神经系统疾病。他汀类对治疗糖尿病神经系统疾病的作用是基于有限的动物实验数据。有代谢紊乱症状的Zucker大鼠经瑞舒伐他汀治疗能够改善神经的传导速度和对热刺激的痛觉反应，具体机制可能是通过降低超氧化物和硝化酪氨酸水平，据推测还可能是通过降低自由脂肪酸水平而起作用。另一个研究也报道了瑞舒伐他汀对于糖尿病老鼠模型的神经系统疾病的作用。研究发现坐骨神经功能和神经滋养血管通过非脂肪途径，即主要通过神经元一氧化氮合成酶表达来恢复。此外，同时服用一种一氧化氮合成酶抑制剂和瑞舒伐他汀能够削弱洛伐他汀的有益作用。施万细胞体外表达研究表明瑞舒伐他汀能够阻止神经元一氧化氮合成酶的下调，保持Akt磷酸化状态。目前还不能得出结论说明他汀类治疗对于糖尿病神经系统损害的作用。

5、他汀类治疗和血管内皮功能障碍     

经过他汀类治疗，微血管的血管内皮功能可能会有改善。但Fegan等人研究了西立伐他汀和非诺贝特联合或单独应用对2型糖尿病的作用后，得出了相反的数据。同样一个为期两年的他汀类试验报告显示，在250例2型糖尿病患者中他汀类治疗对血流介导的血管扩张并无作用。此外，在30周的安慰剂对照试验中，无论应用10毫克还是80毫克阿托伐他汀都不能逆转2型糖尿病患者肱动脉血管内皮细胞的功能障碍，尽管血脂分析有所改善。     

对于1型糖尿病患者，无论有无微量白蛋白尿，阿托伐他汀治疗都能够增大肱动脉的血管直径，据推测这是通过降低氧化应激和提高一氧化氮而达到的。另一方面，普伐他汀治疗1型糖尿病可以降低LDL的氧化作用，但是通过PET扫描发现不能提高心肌灌注。

6、他汀类作为免疫调节器的作用

HMG-CoA还原酶是他汀类的酶靶点，在几乎所有的组织中都有表达，也包括淋巴细胞。除了能够降低胆固醇外，他汀类还通过HMG-CoA依赖和非依赖两种方式来发挥免疫调节的特性。研究表明，他汀类能够抑制各种自身免疫性疾病，如1型糖尿病，而且在胰岛移植以后能够保存β细胞的功能。有趣的是，阿托伐他汀能够对抗T细胞介导的大鼠胰岛β细胞的破坏作用，而且能够延迟双转基因老鼠自身免疫糖尿病的进展。     

最近一个为期三个月的研究第一次表明辛伐他汀可降低1型糖尿病的炎症标志分子。与安慰剂相比，辛伐司汀20mg的治疗除了能够降低LDL，也能够降低炎症标记分子，如hsCRP，可溶性DC40配体和单细胞核酸因子-κBp65的活性，还能够使释放活性脂多糖及白细胞介素-6的单核细胞作用减少。研究表明1型糖尿病患者，他汀类治疗能够早期降低炎症标志分子，该研究以平均年龄23岁没有大血管病变或微量白蛋白尿的1型糖尿病患者为研究对象。同样，阿托伐他汀能够降低2型糖尿病的CRP水平。

7、ACCORD血脂试验：他汀类和贝特类的联合治疗     

3月份刚刚结束的美国ACC会议，报道了Accord试验结果。Accord研究是北美(美国和加拿大)77家医疗机构进行的旨在独立检验3种内科治疗策略减少糖尿病患者CVD事件效果的随机多中心临床试验。ACCORD血脂试验，对5518例糖尿病患者在他汀类药物治疗基础上加用非诺贝特或安慰剂，观察了他汀类和贝特类降血脂药物联合治疗能否给患者带来更多的临床获益。结果发现，总甘油三酯(TG)的中位水平为162mg/dL的患者，平均随访4.7年没有获益；但那些TG>204和HDL<35的血脂异常患者可能获益(P<0.06)。该试验表明并不是所有的糖尿病患者都需要降TG治疗。

8、他汀类的副作用和临床探索     

尽管他汀类治疗的益处已经得到公认，但临床大夫必须清楚该药的耐受性，尤其是对肌肉和肝脏的副作用。他汀类导致的心肌病发病率很低但可能会导致横纹肌溶解这样的严重并发症。现在，基因分析和血脂分析能够为确定大剂量应用他汀类导致的肌肉病变提供新的工具。最近有研究表明SLCO1B1基因型在他汀类药物所致的肌肉疾病中非常重要。纯合的CC基因型携带者的辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀的血浆浓度分别比TT基因携带者高出3.2倍、2.4倍、1.9倍、1.7倍。脂溶性氟伐他汀的药代动力学在不同基因型之间并没有不同。另外一个令人感兴趣的方法是应用血脂分析来预测他汀类相关的肌肉病变，因为肌肉中花生四烯酸-5-脂肪氧化酶激活蛋白的表达与血浆肌酸激酶及肌肉症状相关。     

目前对于有典型心血管危险因素的1型糖尿病患者的治疗原则很简单。但关于他汀类治疗和微血管并发症之间知之甚少。而关于着重研究1型糖尿病患者他汀类治疗和CVD关系的研究则几乎没有。对于1型糖尿病患者中的妇女和老人，由于缺少随机对照试验，开始或停用他汀类药物治疗仍然没有临床证据。每个临床大夫都必须考虑到病人的长期治疗的顺应性。最近一项回顾性研究表明长期依赖于他汀类治疗并不是问题，因为有65％的研究对象一直进行他汀类治疗已超过13年。这不仅强调了他汀类药物治疗人群所依赖的证据，还强调了医患关系和定期随访的重要性。  

9、结论与展望     

在他汀类被证实能够降低糖尿病心血管疾病风险的同时，我们仍面临着治疗病人的大量未知的风险。因此，我们以后需要着重注意以下问题：他汀类应该在所有诊断为糖尿病的成年人开始治疗，还是在在微血管并发症信号出现时开始，或者根据目前的指南决定治疗？

河北省秦皇岛市卢龙县医院  王仁友摘录《心血管网》