图 1. 癌症假说或理论的时间表。
目前占优势的癌症理论认为癌症是非控制的体细胞繁殖，是由控制细胞生长和分化的一些关键基因的进展性的累积突变引起的[11–13]。免疫监视理论是突变理论的一个补充。当突变成功逃逸免疫监视后，临床癌症就会形成[7]。然而各种有关突变理论的自相矛盾的情况时有报道，比如癌细胞的繁殖速度低于正常细胞，癌的悄悄转移，睾丸癌细胞注入正常芽胚后生成正常组织，正常鼠卵组织注入脾后生成癌组织，癌自然转归等[10, 14]。此外，突变理论还不能解释下列现象：
1．如果一个突变就引起癌症，得癌的机会就太大了。突变需要细胞的分裂。成人体内每天有1012个干细胞分裂[12]。如果每个细胞分裂的突变率是1.1×10-8 [15]，且癌症由一个突变引起[3, 16]，那么理论上每个人的癌症发生率会极高：每天1.1×104点突变或癌症（1012干细胞分裂×1.1×10-8点突变/细胞分裂），意味着每人每天都会得癌。这显然不符合实情。于是，多步突变理论（突变-潜伏-突变…致癌）[5]和DNA 修复理论便产生了，以符合实际的癌发生情况[12]。
从另一个角度看，如果癌症是由多个特定突变所致，则得癌的机会又太少了。如果一个癌起因于5个特定点突变[11]，理论上的癌发生会是每人每天1012×(1.1×10-8)5=1.61×10-28，或者对一个120岁的人来说是1012 ×(1.1×10-8)5×365×120= 7.05 ×10-24。这相当于在1.42×1023个人中有一个人会得癌， 也就是说全世界没人会得癌。临床上报道散发性的结肠癌有5-10个特定的基因改变，甚至每个细胞可以达11,000个基因改变[17–19]。这便产生了一个疑问：突变究竟是癌症的起因还是结果？类似地，如果一组病人有相同的基因突变或表达同样的蛋白（比如骨肿瘤细胞系CDKN2A的缺失[20]；小细胞肺癌的p53和Rb突变[21]）或者不同癌症有同样的突变（比如各种癌症的同源性磷酸酶-张力蛋白改变[22]），理论上随机突变导致这些癌症同时发生的可能性几乎不存在。
2．突变理论难以解释在不同机体中引起癌症的时间差异。在两年之内，多于50%的Sprague–Dawley大鼠会自然发生癌症[23]，而人在两岁之内这一发生率远小于百万分之一[24]。人和大鼠骨髓干细胞的倍增时间分别是25.2[25]和31.5小时[26]。人细胞的分裂时间并不比大鼠细胞慢，这意味着人细胞的DNA复制错误的机会并不比大鼠的少。单从突变理论来看，人没有理由在相同的DNA复制时间内显示比大鼠低得多的癌发生率。相似地，累积突变也不能解释为什么癌症的发生并不与不同物种的寿命相关，比如千年的无癌古树对比12天的有癌果蝇，尽管它们有相同的DNA复制机制[27, 28]和相似的致突变的环境危险。此外，癌症仅存在于某些多细胞生物而免于另一些多细胞生物的事实，表明突变不应该是癌症的必要前提，因为所有的多细胞生物在DNA复制中都有突变的风险，而仅有其中一小部分有癌症。
3．两个种属的多细胞生物细胞在相同潜在突变环境中有不同的癌化结果。有许多血吸虫相关的人膀胱癌和前列腺癌的报道[29]，而并没有发现血吸虫自身得癌，尽管它在相同的癌环境中有相同的潜在突变危险。如果血吸虫相关的膀胱癌是由人p53突变引起[30]，为什么相同的环境从不袭扰血吸虫的p53基因[31]并在血吸虫身上发生癌症呢？
4．癌症的复发也不能被突变理论解释。理论上，如果有一个活癌细胞在外科，化疗，放疗后存活，另一个有1x1012细胞（约1公斤）的癌肿会在80天后形成，如果细胞的倍增时间是48小时的话[32]。如果所有的癌细胞都被标准杀灭了，且新的癌细胞又是由累积突变产生的话，根据突变理论[11]，象第一个癌产生所需的时间一样，又得几十年，而这与临床病例不符，如多数乳腺癌在5年之内复发[33]。
5.无论是突变理论还是免疫监视理论都不能解释癌症发病率在鼠(>800 天) [34]和人(>85 岁) [24, 35, 36]极老年之后翻转。如果突变和免疫监视或DNA修复的失败是癌症的原因，那么在极老年体内的衰老细胞会有更多的机会得癌。对此发病率翻转的一个解释是自然选择使得癌症易患人群难以生存—老年存活者不易得癌[36]。然而这一机制，如果存在的话，却与为什么此现象不存在于其他的老年性疾病（比如心脏病）[37]相矛盾。
2 新癌症机制的推导
对于基因突变与癌症的关系，有两种可能性：1. 象突变理论所述，基因突变是癌症的起因。2. 取而代之，基因突变是癌化的中间过程或结果。由于有如此多的与突变理论不符的现象，应考虑更好的癌病因学说。
2.1 损伤作为癌症的危险因素
癌症伴随着致癌基因活化，而后者也参与损伤和损伤修复过程。如果损伤被定义为由物理的（放射线，电磁场，外伤，颗粒等），化学的（致癌物，毒性化学物，重金属等）以及生物的（炎症，微生物感染，自由基，营养缺乏，老化，紧张等）破坏而引起的细胞死亡，损伤作为危险因素几乎可见于临床所有的癌症，诸如慢性炎症和前列腺炎对于前列腺癌；病毒感染和外伤对于乳腺癌；吸烟引起的组织损伤对于肺癌；慢性溃疡性结肠炎对于结肠癌；UV损害对于皮肤癌；以及病毒感染，放射，电磁场对于白血病（表-1）。实验显示尽管Rous肉瘤病毒在血液中循环，但它只在损伤炎症处引起肿瘤，且抗炎药可抑制肿瘤生长[38]。另一项研究甚至显示带有炎症基因，LPA和ATX的转基因小鼠有较高的乳腺炎以及随后而致的乳腺癌发病率，此与临床情况相符[39, 40]。这些损伤与癌症的广泛相关提示了两种可能性：损伤引起癌症，或者癌症应付损伤。
表1. 人的癌症和作为癌症危险因素的损伤
百分数源于文献[107]中估计的2009年的新病例。M 代表男性，F代表女性，无特别指出代表两性。最后6行由该文献表1算出，其他百分数源于该文献图1。
2.2 损伤修复中的致癌基因
如果致癌基因被定义为存在于正常细胞[41]，且过度表达时（抑癌基因相反）可使正常细胞转化为癌症细胞的基因[42–44]，在分子水平，许多（如果不是所有）在癌中发现的致癌基因也都活跃在早期的损伤修复过程中以增殖修复细胞。在癌中失活的肿瘤抑制基因在损伤修复早期失活，而在修复晚期复活以停止修复细胞的繁殖（表-2）。这些致癌基因在损伤修复中的活动提示致癌基因机制在损伤修复中也扮演重要角色。如果癌症是致癌基因过度表达的结果，很可能癌细胞作为活化致癌基因的组装体在损伤修复中起作用。一项荷瘤小鼠的血浆愈合伤口比正常小鼠血浆快的研究支持这一假说[45]。
表2。致癌基因和抑癌基因见于癌症和损伤修复过程
2.3 癌症在多细胞生物中的出现
拓展至更广阔的视野，多数地球上的生物没有癌症，尽管它们都有相同的NDA复制机制（表-3）。从简单到复杂的物种，损伤修复过程也从最简单（无原伤口复合）到中等复杂（细胞迁移，分化和再生），到最复杂的损伤修复过程（包括前者再加上炎症反应，干细胞征调，和组织重塑等）。癌症的发生与损伤修复的复杂程度相符。越复杂的生物，功能和特殊分化的组织就越多，损伤修复就越复杂。在某种损伤修复的复杂水平上，尤其是带有炎症和调用干细胞（非再生）过程的生物，癌症便出现了，无论其寿命长短。这个现象提示自然对复杂的物种已选择了一个共同的损伤修复机制，这个机制与癌症有关。
表3. 有与没有损伤修复能力的多细胞生物和癌症
a 植物虫瘿（也叫“植物肿瘤”）是植物（宿主）与土壤杆菌属[223]，真菌[224]和昆虫[225]的寄生交互作用。土壤杆菌插入一段DNA至植物细胞，这与源于哺乳动物正常细胞的癌细胞不同。
b “难于找到”的意思是这一条在网上难以找到，标志着这一情况少见，且未被注意或集中的研究过。
以上所有损伤与癌症之间在进化，疾病以及分子水平上的关连强烈表明一种可能性：损伤信号分子使已有的致癌基因（和其它一些基因）的过度表达，导致某些染色体和癌细胞表型变化[42]，而所有正常细胞的致癌基因（不限于致癌基因）对损伤的反应仅是细胞为了生存的自然代谢的一部分。因此，可以合逻辑地导出一个新的癌症理论：癌症的形成是一个生物用它来修复损伤的自然手段。
2.4 哺乳动物的癌症机制
下列损伤-致癌基因-损伤修复（WOWH）的情景被用来描述哺乳动物的癌症机制(表-4, L1-10)。当上述定义的损伤发生在哺乳动物时，机体便开始了复杂的，有炎症和干细胞参与的损伤修复过程（L1）。生长因子，细胞因子和其它从损伤区域细胞来的蛋白分子破坏了正常的分子代谢（L2），导致相应的致癌基因活化（表-2）及诱导某些细胞（干细胞或分裂活跃的细胞）癌化（L3）。致癌基因活化的细胞能分泌分子来调用干细胞，刺激干细胞繁殖以及增进细胞分化以修复损伤（L4，图2A）。致癌基因在损伤早期被活化，而抑癌基因在晚期或损伤愈合后被活化（L5）。多数情况下，经上述努力之后，损伤被愈合了。致癌基因失活，抑癌基因复活，代谢又回复正常（图2B）。然而，如果损伤仍持续（例如在持续的UV和致癌物的暴露，以及慢性损伤的情况下），这个WOWH机制会继续，致癌基因会持续活化，更多的癌细胞（过度活化的致癌基因使正常细胞转化为恶性细胞[43, 44]）会分裂以分泌更多的修复损伤的分子，导致临床癌症的形成（L6，图2C）。损伤愈合后，愈合环境的分子会启动癌细胞的分化（L7）或凋亡（L8）。结果临床癌块会消失（图2D）。然而，如果一个小的癌症不能修复损伤，癌块会长大，且由于缺乏营养和氧气，癌症自身的某些部分会出现坏死（包括炎症---新的损伤）（L9）。原来的和新的损伤，两者都会引起更多的癌化过程，进而引起一个正反馈，直至损伤愈合，或者整个系统耗竭（L10，图2E）。
表4. 癌症机制假说的逻辑
图 2. 损伤-致癌基因-损伤修复机制示意图
3 WOWH机制的进一步解释
3.1癌症机制对于生存的两难
所有上述WOWH过程都是由损伤细胞，炎症细胞，癌细胞，干细胞，细胞外基质细胞以及愈合的细胞间的分子反馈来精细调节的。从损伤和炎症细胞分泌的信号分子越多，癌化细胞的响应就越多。从愈合的损伤分泌的信号分子越多，则越多的癌化细胞停止工作（表-4，L1-10）。不同的损伤激活不同的致癌基因，诱导不同的癌以产生不同的分子来修复损伤。这一WOWH机制发展的非常之好，但除了一个缺陷：如果损伤持续（例如慢性微生物感染，慢性子宫颈糜烂等），癌块会越长越大，而我们的系统中没有一个自然机制来阻止那个正反馈环直到整个系统耗竭（死亡）。正常细胞在发育，损伤修复以及这些过程后自我平衡的逻辑是可以理解的[46]。然而，如果损伤持续，自然应该选择什么逻辑来修复损伤呢？面对持续的损伤，自然选择除了与损伤抗衡至系统耗竭之外，在逻辑上似乎没有其它选择，因为晚期癌症自然恢复的机会确实存在。更重要的是，在某一点，比如在癌症晚期，打破这一正反馈，意味着所有对损伤的分子反应都需要停止或反转，导致生存的逻辑问题—对粘膜，皮肤，肝脏，血细胞和其它快速代谢的组织的损伤和细胞老化无反应或逆向反应。一项研究显示试图产生过度表达野生型p53基因的小鼠总是在胚胎发育上失败，而部分表达p53的小鼠虽表现出抗自发肿瘤的功能，但它们的生命却显现出早期衰老，包括寿命减少，骨质疏松症，普遍的器官和组织萎缩，迟缓的损伤修复，以及对紧张的耐受降低[47]。
3.2 在非常老年的癌症发生率翻转
当癌症被认为是对损伤的功能性修复组织后，癌症发生率在极老年时翻转之谜便可以解释了：创伤，炎症，感染，毒素和细胞老化的积累以及损伤发生率随年龄的增加而增加[48]。由于细胞的老化，损伤修复能力随年龄而下降[49, 50]。癌症，作为功能性的损伤修复组织，其发生率由于损伤发生率而随年龄增加，却由于在极老年时损伤修复能力的衰竭而减少（图-3）。女人比男人的癌发生率低[24]，也可用女人的损伤修复能力较高来解释[51]。
图-3. 哺乳动物的损伤发生率（蓝），损伤修复能力（绿）和癌症发生率（红）与年龄的关系。损伤发生率随年龄上升而损伤修复力随年龄下降。癌症作为功能性的损伤修复组织，其发生率由于损伤的增加而随年龄上升，但由于在非常老年时衰竭的损伤修复能力而下降。所有的数据点都是根据参考资料24，190，191和192而描述的。
3.3 其它上述不可解释的现象
其它上述不可被突变理论解释的现象可以被WOWH机制解释：(1) 临床患癌症的机率不是取决于基因突变的数量，而是取决于潜在的损伤和损伤修复力。多个致损伤因子会诱导多条癌化通路来对抗损伤。(2) 种属间癌症发生的时间差异是由于种属间的细胞老化的时间不同。老化的细胞环境是哺乳动物的生物损伤的原因之一。WOWH机制会随着哺乳动物寿命中越来越多的衰老细胞而启动，而不是突变的积累时间。(3) 不同的生物在相同的潜在致癌环境中有不同的癌化结果是因为它们有不同的损伤修复机制。没有象哺乳动物那样的WOWH机制的生物，在突变环境中就不得癌。(4) 癌症复发的快慢取决于潜在的损伤和个人损伤修复的能力。持续的损伤（可能来源于紧张[51]，饮食[52]，空气污染[53]等）会加速复发的脚步。
3.4 修复机制而不是修复错误
损伤修复和癌症的共同点提示了两个可能性：一个是这一过程错误地处理损伤，导致不愈合的损伤， 或者癌症[8, 54]。另一个是大自然发展了一个过程来修复损伤——总是伴随损伤的WOWH机制（图-2）。第一个观点与上述的正反馈情形相符。然而从更广一些的视野来观察癌基因的活动，如在妊娠[55, 56]，胚胎发育[57, 58]，月经[59]，骨和牙的发育[60, 61]，以及损伤愈合中（表-2），那些致癌基因活动的共性提示带有相同功能的分子在正常和癌症状态中都有，而不是在癌症中重新开始的错误程序。基因突变不仅存在于癌细胞中（以较高的发生率），也存在于良性增生或癌前病变（以较低的发生率）[19, 62, 63]，提示癌症的基因突变应该是组织适应的结果，而不是癌症的起因。癌症仅现于损伤愈合相对复杂的物种，以及女性的癌症发生率约是男性的一半的现象[24]，也提示癌症不是从一个简单的突变或错误程序而来。在所有这些方面，WOWH机制的解释更恰当。只有把癌症看作一个主动的损伤修复组织，上述的癌症之谜和下面的应用才能更好的被理解和统一在一起。荷瘤小鼠的血浆愈合损伤快于正常小鼠血浆的研究[45]是癌症分泌具有愈合体内损伤能力的分子的直接证据。
4 WOWH机制的应用
4.1 癌症治疗
区分癌症作为功能性还是错误的组织的意义在癌症治疗的战略上十分重要。如果癌症是一个细胞程序的错误，杀死癌细胞是治疗此病的唯一选择。然而如果癌症是损伤修复过程的一部分，仅仅杀癌细胞可能不会导致痊愈。前面一个癌块拿走了，新的一个又会长出来[64]。前面一个信号通路被抑制了，新的一个又会被激活[65]。只要潜在的损伤存在，WOWH机制就会对它有反应，直到损伤修复力衰竭（死亡或老到不反应）。此外，信号通路中的分子不是彼此单线联系的。它们每一个都在信号网络中同时联络许多其它分子[66]。阻抑一两个网络的节点可以暂时延迟信号流，但不会彻底阻断它，只要损伤还存在。换句话说，摧毁癌细胞而没有修复潜在的损伤会最终导致复发，因为大自然发展的癌症机制在活的哺乳动物身上不能被摧毁。这也可能是为什么最常见癌症（肺癌，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌）带有转移的病人的生存率在过去的几十年里都没有显著改变的原因[67]。因此，治疗癌症的战略应该是在目前的标准治疗(手术，放疗，化疗)打破那个正反馈环后，专注在潜在损伤和分子平衡的治疗上（图-4）。未知的潜在损伤和个体化的分子不平衡使得以此治愈癌症比传统的标准治疗要困难得多，但那却是治愈癌症的唯一通路。它不但有赖于主要药物治疗，还会受制于其它可能影响损伤愈合的因素，比如紧张，饮食，环境，生活方式等。癌症的治愈是一个在分子水平上的个体化的多维自我平衡过程（图-5）。依据对WOWH机制的理解，可以解释癌症的自发性消退，且它可被认为是正确的整体分子平衡而治愈癌症的极端例子。晚期创伤液较早期创伤液减低移植肿瘤在小鼠体内的形成，这提示来自愈合的损伤的分子舒缓了癌症的负担[68]。据此推测，很可能来源于自体癌肿的分子能预防或治疗原发癌的复发。以下的研究支持这一假说：从肿瘤细胞来的侣伴蛋白抑制几种小鼠模型的肿瘤生长[69]；第二个移植瘤抑制小鼠第一个移植瘤的生长[70]；以及EGF-癌症疫苗减少炎症[71]。
图－４. 图示损伤，癌症，反馈与治疗。物理的，化学的和生物的因素引起损伤。癌症对损伤反应而愈合它。如果损伤的刺激持续，正反馈会形成损伤愈合或全身耗竭。 手术，化疗和放疗能够快速停止正反馈环，但这些治疗本身也是损伤的诱因。 如故损伤持续，另一个癌症会复发或诱发。为了治愈癌症，所有三个方面，正反馈环（癌肿块），损伤和损伤诱因都得顾及，尽管后两者更加复杂和困难。+ 表示增长，促进或正反馈。- 表示下降，减少或负反馈。
图－５. 疾病，包括癌症治疗的分子调节。X轴：主要治疗分子的计量。最佳计量为最大和最小之间(B点)。 Y轴：所有其它可能的分子调节在癌症治疗中的影响，从药物，食物，生活方式到心理影响。 最大Y表示最佳影响，最小Y表示最坏影响。Z轴：疾病，癌块或癌化过程。最小Z表示无疾病，而最大Z表示疾病的最坏状态。A点：无疾病(癌症)点，由最佳X和最大Y达到的。 仅在这种情况下疾病(癌症)可以治愈。B点：部分临床响应点，出于最佳X但是最小Y(正确的主要治疗，但不幸的是有错误的生活方式等的影响)。C点：出于最大Y但是最小X的部分临床响应点(错误的主要治疗，但有正确的生活方式等影响)。Z=X2-Y2意味着治疗结果有赖于多维的分子平衡过程。癌症的自发性消退可被认为是在这个模型中达到A点的极端例子。
4.2 癌转移的解释
癌转移被认为是癌细胞从原发部位到远处组织的迁移[72]。但是不清楚为什么许多细胞系在动物模型上不发生转移[72–74]。此外，癌细胞如何从肺，乳腺和皮肤跨越血脑屏障转移至脑不清楚，因为似乎只有癌细胞能跨越血脑屏障， 而小得多的淋巴细胞却不能[75]。基于WOWH机制，另一种“无细胞迁移的转移”是可能的：相应的远处癌基因可以被持续循环的损伤分子所激活,这些损伤分子来源于损伤以及癌症相关的坏死/炎症。有持续癌基因激活的细胞会转化和过度增殖，导致远处另一个癌肿的形成——可被认为是“广义转移”(图-6)。例如，PI3K/AKT信号通路在乳腺癌[76]和骨再造中[77]都被激活。循环中激活乳腺癌细胞的PI3K/AKT基因的分子，也会刺激正在活动的骨细胞的相同基因，导致PI3K/AKT的过度表达和骨细胞的异常增殖——无细胞迁移的广义骨转移。一项第二个肿瘤诱导的研究[38]是很好的证据支持这个广义转移的假说：在小鸡上引起损伤肿瘤的Rous肉瘤病毒不会引起肿瘤转移。然而，远离第一肿瘤的损伤会在第二损伤处发展另一个肿瘤。甚至某些损伤相关分子(TGF-β, αFGF和bFGF)可以替代实际的损伤而发生第二个肿瘤，提示启动第一个损伤肿瘤的相似分子在第二损伤处激活了损伤相关细胞的癌基因而发展成了第二个肿瘤——无肿瘤细胞迁移的广义转移。从广义转移的概念的角度，容易理解为什么在从原发灶到远处转移的途中难以找到连续的癌细胞落脚点，以及转移灶如何跨越血脑屏障出现在脑中。只要损伤分子在体内循环，根据WOWH机制，它们会促进那些在生理代谢中有相应癌基因活动的组织中的癌基因活化，尤其是如果在那里有损伤修复过程。
图-6. 广义转移。远处组织中有生理代谢活动的相应的致癌基因可被持续在循环中来自损伤和癌症相关炎症的损伤分子所激活。有持续激活的致癌基因的细胞会转化和过度增生，导致远处组织在没有原位癌细胞迁移的情况下的另一个癌肿。
4.3 肿瘤标记物的波动及应用
在癌症中由于癌基因和其它癌相关基因的活动，许多蛋白质分泌到癌细胞外并进入血循环。由于血清样本比组织样本容易获得，研究人员一直追踪着癌症状态的血清标记物[78, 79]。然而到目前为止几乎没有标记物被证明临床有效。在一个研究中可预测的标记物，在其它的研究中则可能无效[80, 81]。在癌症中，生物标记物的临床应用困难是由于理解它们的问题。如果认为一个标记物是癌症癌组织的唯一标签，就找不到这样的标记物用于癌症筛选，因为在癌症早期的所有标记物都可见于其它非癌的损伤状态[82] (表-2)。基于WOWH机制，损伤，癌症和损伤修复是相互作用的。损伤促进癌症，而癌症修复损伤(图-2,4)。损伤，癌症和损伤修复共享大多数共同分子。仅仅在癌症进入正反馈环时，基于癌症的损伤才会激活一些少见于非癌状态的分子通道。因此，很难找到癌中高特异性的标记物。另一方面，损伤，癌症和损伤修复是一个动态过程。损伤刺激癌症相关标记物的表达(表-4，L2，L3)，而癌症可能减少那些表达如果损伤状态有所改进的话(表-4，L7，L8)。新的损伤，癌症治疗，饮食和生活方式[51–53]会影响损伤-癌症状态(图-5)进而改变癌症相关标记物的表达，即使在癌症的晚期。所以，不可能用一种癌症状态的标记物来预期后来癌症状态的结果。这就是为什么原发癌症的组织标记物与后来的转移期有些不符的原因[83]。再者，不同的损伤激活不同的癌基因，诱导不同的癌以产生不同的分子愈合损伤，尽管这些损伤和癌可能发生在同一器官。因此，一个标记物改变不能覆盖所有由组织或器官命名的癌症的损伤-癌症情况，如乳腺癌的ER±, PR± 和 Her-2±[83]。
基于WOWH机制，可以推测另一个癌症相关标记物的变化并用于临床(图-7):如果在20岁时的癌相关标记物阵列的每一个平均值±2标准差都设为青春值(成人的参考范围),年纪大的人会有越来越多的超青春值(OPR, 在20岁时的平均值±2标准差之外)的标记物随年龄增长，因为累积损伤和老化细胞随年龄而增多[48]。然而由于癌基因活化，OPR在相对健康人群的计数（图-7，绿线）要比癌前病变以及癌转移的人（图-7，红线）低。损伤-损伤修复的相互作用，癌基因活化以及癌细胞的分泌会产生一个OPR标记物计数的峰。损伤愈合后，增高的OPR标记物计数会回落到正常基线上。这就是为什么在癌症早期，标记物可能高或不高，比如结肠癌和乳腺癌的CEA和CA15-3[84]。如果损伤是间歇性的(如在每年假期中UV暴露的情况下)，OPR标记物会上下波动。这可能会造成许多临床“假阳性和假阴性”的判断或研究中矛盾的结果[85, 86]，而这些是由于对人群的取样时间所造成的(图-7，A，B点)。如果损伤持续或癌症进入了正反馈环(如癌症晚期),更多的损伤分子和对应基因会参与进来[84, 87, 88]，OPR标记物计数会维持在高水平。通过监测动态OPR标记物计数与正常基线的比较，可以看出体内的癌化状态，且可以指导个体化治疗朝着正常基线的方向进展至癌症痊愈。
图-7.癌症相关生物标记物与年龄，损伤和癌症的相互作用。20岁时的癌相关标记物阵列的每一个平均值±2标准差都设为青春值(成人的参考范围)。超出这个平均值±2标准差被设为青春值外(OPR)。由于损伤积累和细胞老化，相对健康人群的正常OPR标记物计数随年龄上升(绿线)。损伤使OPR标记物计数高出基线，而癌症在损伤愈合后使较高的OPR标记物计数趋于基线(红线)。A点是异常标记物计数的高峰，且可以是“假阳性”点，如果病理和影像诊断没有发现癌。B点是损伤愈合后的纠正点，且可以是“假阴性或低敏感”点，如果病理和影像诊断发现癌。对人群不同的取样时间导致假阳性或假阴性。通过监测动态OPR标记物计数，可以看出体内的癌化状态，且可以指导个体化治疗指向正常基线至癌症痊愈。
4.4 移植瘤模型之谜
移植癌细胞在正常小鼠形成肿瘤并不容易。这被解释为免疫抑制了肿瘤的形成[89]。然而，即使在免疫缺陷鼠，移植癌细胞也不一定很好地形成肿瘤[90, 91]。在某些情况下，移植瘤只在功能性T淋巴细胞存在下形成[92]。WOWH机制对此现象给出另一个解释：正常鼠没有正确的损伤分子环境使移植瘤反应，而裸鼠是部分损伤的身体，正好带有合适的活化基因的某些癌细胞会对此有反应。由于是部分损伤的身体，裸鼠不提供适于所有移植癌细胞生长的分子，但提供损伤环境会促使瘤生长[92, 93]。在移植瘤模型上Matrigel的应用[94]即属这种情况，因为Matrigel中的TGF-β[38], FGF[38], EGF[95], IGF-1[95],PDGF[96]和 NGF[97]在损伤中都积极表达，且它们都能激活癌基因，如Src[98–103]，来启动癌程序。EGF, FGF和PDGF的受体本身也是致癌基因(表-2)。由于Matrigel中有多种损伤相关细胞因子，一种或多种因子会符合移植瘤细胞先前活化的通路。因此，许多不成功的移植人细胞系在Matrigel存在下都易在鼠内生长[94]，提示宿主的免疫缺陷与否不是肿瘤形成的限制因素，因为Matrigel更象是免疫刺激剂而不是免疫抑制剂[104–106]。此外，有实验显示损伤的个体(a)只需较少的移植细胞来形成肿瘤[68]，和(b)比正常个体形成较大的肿瘤[92]。可以推测移植瘤细胞甚至可以在异原和免疫活性鼠上生长，只要有相应的损伤存在，尤其是慢性损伤。
5 总结
WOWH机制是一个基于从癌症，癌前病变，致癌基因，损伤修复和所有多细胞物种癌症发生的关系中推演而来的逻辑。损伤触发了致癌基因细胞因子来征募和分化干细胞以愈合损伤。如果损伤愈合了，此过程会回复到自我平衡状态。如果损伤持续，损伤和正反馈分子会使癌肿越来越大直到损伤愈合或整个系统衰竭。WOWH机制的逻辑与机体其它生理代谢机制一致—为了生存。它帮助理解许多突变理论所致的癌症谜团。它可以用于解释癌症预防，复发，转移，体外体内研究和个体化治疗。
