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20 世纪遗传学的飞速发展

2012-02-13  精彩教师...

    20 世纪是遗传学诞生并飞速发展的世纪。在这100年里, 遗传学所取得的每一巨大成就, 如DNA 双螺旋结构的发现、DNA 重组技术的创立、人类基因组计划的实施以及动物克隆技术的应用等, 对人类社会的发展都产生了深刻的影响。在当今的生命科学领域, 遗传学占有举足轻重的地位, 已成为影响整个自然科学乃至人类社会的带头学科。可以说, 遗传学是自然科学所有门类中发展最快、影响最深、应用价值最大的学科之一。

    在20 世纪的前10 年里, 遗传学家们除了对孟德尔遗传规律普遍意义进行了大量验证之外, 还确立了遗传学的一些重要理论和基本概念, 例如萨顿(Sutton) 和博沃瑞(Boveri) 注意到杂交实验中遗传因子的行为, 与配子形成和受精过程中染色体的行为是完全平行的, 即减数分裂过程中细胞染色体的行为与孟德尔遗传规律中遗传因子的分离和自由组合的行为是相符的。在此基础上, 提出了遗传的染色体学说(chromosome theory of inherstance) , 指出控制性状的遗传因子位于细胞内的染色体上, 这一学说促进了遗传学与细胞学这两门学科的结合, 并促成了遗传学的一个全新的分支―--细胞遗传学的出现及其蓬勃发展。

在20 世纪的第2 个10 年里, 由于第一次世界大战的爆发, 遗传学的研究受到了很大的影响, 没有产生什么划时代意义的成果。

到了20 世纪20 年代, 随着世界大战的结束, 遗传学的研究又获得了长足发展, 产生了一些大的成果。1926 年, 摩尔根提出了著名的“基因学说( gene theory) ”。其论点是, 基因作为连续的遗传物质, 是染色体上的遗传单位, 具有很高的稳定性, 能自我复制, 能发生变异; 在发育过程中, 一定的基因在一定条件下控制一定的代谢过程, 从而体现在一定的遗传特性上; 生物进化的材料主要是基因及其突变等。基因学说的创立极大地发展了孟德尔的遗传学说。这一时期的另一重大成就是1927 年摩尔根的学生、美国遗传学家缪勒(M uller) 发现基因和染色体的突变不仅在自然情况下产生, 而且在X 射线的作用下也会大量发生, 他明确提出X 射线是强有力的基因突变剂, 可显著影响基因的突变率, 从而创立了突变理论, 使遗传学进入到一个新的发展阶段。

进入20 世纪40 年代, 微生物遗传学和生化遗传学的研究广泛地开展了起来, 遗传学家们以链孢霉等微生物作为研究对象, 利用生化方法探索遗传物质的本质和功能, 取得了一些成果。

20 世纪50 年代是遗传学发展突飞猛进的时代, 取得了辉煌的成就。1952 年, 美国籍华人遗传学家徐道觉首次利用低渗盐溶液处理人体细胞发现人的染色体数目是46, 而不是人们所认为的48。1953 年, 美国科学家沃森(Watson) 和英国学者克里克(Crick) 共同发现了DNA 分子的双螺旋结构, 从此揭开了遗传学历史的新篇章, 它标志着遗传学研究进入了分子遗传学时代. 从那时起,DNA 作为基因的载体逐渐被遗传学家所公认。生物体可以说遗传学在20世纪后半叶的主要研究方向就是围绕分子生物学展开的,并将持续迈进21世纪,成为遗传研究的重点和热点。

60 年代遗传学研究也取得了一些骄人的成就。1961 年, 雅各布(Jacob) 和莫诺德(Monad) 提出了大肠杆菌DNA 操纵子学说, 阐明了微生物细胞中基因表达的调控问题, 开创了基因调控研究的新领域, 另外, 他们还发现了mRNA。同年, 克里克和他的同事们用实验验证了DNA 分子或基因是以核苷酸三联体的方式决定其遗传密码。

20 世纪70 年代后, 分子遗传学的研究更加深入。1973 年, 科恩(Cohen) 等人限制性内切酶以及人工分离基因的方法成功地实现了DNA 分子的体外重组, 从而使人类进入了能按需要设计和改造生物物种的新时代——遗传工程时代。以DNA 重组技术为核心的遗传工程的兴起不仅极大地推动了遗传学乃至整个生命科学的研究, 而且成为改变工农业和医药学面貌的巨大力量。

进入20 世纪80 年代后, 遗传学与分子生物学和发育生物学的结合更加深入, 它的许多分支学科特别是分子遗传学和发育遗传学的发展更为迅速, 日益显现出在生命科学中带头学科的地位。以基因工程为龙头的遗传工程技术的应用, 以及数理化方面的理论、技术和方法的引入, 为遗传学在研究技术和方法上带来了革命性的突破1984 年, 穆里斯(Mullis) 等人建立多聚酶链反应(PCR) 技术1986 年, 美国率先提出了一个前所未有的庞大研究计划—— 人类基因组计划(Human Geneme Project)。其基本目标是, 投入30 亿美元在15 年左右的时间内搞清人类基因组中全部30 亿碱基对长度的DNA 分子中所包含基因的数量、碱基排列顺序并绘制出详细的基因图谱。

进入20 世纪90 年代, 遗传学发展的最显著变化是基因组研究全面兴起,该领域的一个标志性研究项目便是1990 年正式启动的人类基因组计划, 该项目决定用15 年的时间(1900~ 2005 年) 揭示人类基因组的全部奥秘。其任务分2 大阶段: 1) 绘制基因组结构图谱; 2) 测定出基因组DNA 的碱基顺序。我国也于1993 年正式加入该研究, 完成其1% 的工作量。随着这方面资料的积累, 使得遗传学领域产生了一个崭新的分支学科—— 基因组学(genomics)。另一方面, 以重组DNA 技术为基础的基因治疗开始从实验室走向临床。

1998 年8 月, 第18 届国际遗传学大会如期在中国北京隆重举行, 这次大会将作为20 世纪中国遗传学界最重大的事件而载入史册。

到2000 年6 月, 经过美、英、德、法、日、中等6 国科学家的努力, 人类基因组工作框架图绘制完成, 经过半年多的分析后发现, 人类基因组构有32 亿个碱基对, 包含3 万~ 4 万个蛋白编码基因。其研究成果以这题为“人类基因组的初步测定和分析”、长达60 多页的论文发表在权威学术刊物《自然》上。至此, 遗传学从无到有、从小到大走过了辉煌的一百年。

二﹑从遗传学发展历程所想到的

纵观遗传学发展的轨迹, 可知遗传学的发展既有其学科自身的特点, 也与20 世纪生物学乃至整个自然科学的发展密切相关, 与社会科学尤其是科学哲学思想的发展也有密切的联系。我们可从如下方面得到一些深刻的启示。

2.1  遗传学研究中的科学方法和和不可避免的问题

孟德尔在杂交实验中运用了“假说”这一科学研究方法: 即先通过杂交实验取得实验结果, 在对实验结果进行综合分析、解释的基础上, 提出一对遗传因子的分离假说和二对遗传因子的自由组合假说, 之后设计自交和测交实验来验证假说, 验证后的假说便上升为定律。 这一“实验———假说(模型) ———验证———定律(规律) ”的科学研究方法贯穿遗传学发展的全过程,从遗传的染色体理论、一个基因决定一条多肽链、DNA双螺旋模型、大肠杆菌乳糖操纵子模型到中心法则等一系列突破性研究成果的取得都遵循了这一科学的研究方法。只有运用科学的研究方法才能提出合理的“假说”,进而通过科学实验来验证“假说”,最后实现理论上的突破,得出正确的结论,这其中包含有一种遵从事物客观规律,一切从实际出发的观点,同时积极发挥人的主观能动性,达到人们能更加深入地认清生命的本质的目的.做学问就是需要这种实事求是的,一丝不苟的作风.

同时,值得注意的是, 在遗传学展过程中发生过多次其科学思想和成果被忽视和怀疑的情况。孟德尔定律被忽视达35年之久, 而且即使在被重新发现后也受到了相当的怀疑。McClintock 早在20 世纪40 年代末就发现玉米中存在“控制因子”, 它可在染色体内和染色体间移动, 引起玉米表型改变。 可惜由于当时人们对于基因的认识还没有摆脱传统的观念, 再加上基因分子生物学知识的贫乏, 她的观点不但没有被其他学者接受, 反而遭一些人的漠视与反对, 直到60 年代末在大肠杆菌中发现了可移动因子后, 移动基因的概念才被大家所公认。 这两个案例说明在科学界存在有保守主义。 显然保守主义会阻碍科学的发展。 但是新的思想几乎每日都出现, 如果旧观点很快就被每日产生的新观点所废弃, 那么坚实而完整的理论就不能出现很长时间, 因此对出现的新成果持谨慎的态度也是必要的,真正的新的正确的理论应该是经受得起时间的考验的,只有它为越来越多的人所接受,成为一种共识,才算一种正确的理论。

另外,这也告诉了有志于从事科学研究的:发现一条真理不容易,坚持一条真理也同样不容易。将来如果我们的发现是对的,那不管受到怎样的忽视与怀疑,我们都应该勇敢地坚持下去。真理必将经得起时间的洗礼。

2.2  遗传学研究中的认识论与方法论

遗传学发展过程中曾短期出现唯心论的思想。 最初作为孟德尔工作坚定卫士的W1Bateson 在遗传的染色体理论被普遍接受之后, 仍然反对孟德尔遗传因子是染色体一部分的观点。不过唯心论对遗传学的发展未形成明显的影响。对遗传学发展有深刻影响的是还原论和整体论。

还原论最早由德国生理学家J1Loeb 于1912 年提出,他认为所有生命现象可以通过实验分析而还原成为物理、化学规律, 即最终可用原子、分子去解释, 而整体的性质是从独立的、单个部分的性质派生出来的。作为绝对的还原论者(机械唯物主义者) , 他们把研究生命还原为研究其物理、化学作用, 而不顾器官和组织水平的相互作用。

而整体论(整体唯物论或称辩证唯物论) 者认为, 整体性质一部分由各自独立组分的性质所决定, 但同时也由它们协同作用的性质所决定。 因此要得到完整的描述, 就必须在分别研究各个组分的同时, 研究各组分之间的相互作用。

从分子遗传学的形成过程可知, 还原论对遗传学的发展起了积极的推动和指导作用。30 年代末, 玻尔、薛定锷等一批物理学家力图用热力学和量子力学理论来解释生命的本质, 并认为生命世界可能还存在新的物理学定律,这引导了一批物理学家投入生物遗传信息的研究, 极大地推动了遗传学的发展。 结构学家、生化遗传学家也受还原论的影响, 从物理学、化学角度研究基因的结构和功能。

但大多数遗传学家认识到, 有关DNA 结构的全部知识不一定能提供关于它的功能、调控和进化方面的全部知识,科学研究中还发现一些化学组成十分简单寡糖链却具有信号识别,免疫反应等十分复杂的功能,这是单从其自身结构上所不能给出合理解释的,可能的解释是它和其它各种因子的协同作用。对生命遗传整体论的认识已占了优势, 基因表达调控的研究、全基因组序列分析都是在整体论影响下开展起来的。事实上, 从认识论的角度看, 在遗传学及分子生物学领域, 自60 年代中期以来, 坚持还原论的学者已经不多。但还原论作为一种方法论却广泛被接受。许多复杂的生命过程在开始无法在对其各组分之间的相互关系进行研究之前, 还原论的研究方法是唯一实际的方法。 然而遗传学家们认识到, 当数据资料和研究方法积累到一定程度后, 整体论的研究是必需的。

3.  我看遗传学研究在人类社会生活中的应用价值

遗传学发展至当代,特别是分子遗传学的成就,使人类有能力直接设计自身和其它物种的进化, 从而使公众对该学科的兴趣空前提高, 人类将不再只慢慢的等待自然极其缓慢的进化过程, 而可以按重新设计的进化目标快速的培育新的动植物及微生物新品种, 人类的自身改造将成为可能。

遗传学研究的进展及其巨大的发展潜力, 将会带来一场新的技术革命, 特别是在农牧业及医学领域更显示出广阔的应用前景。

3. 1  遗传学与新物种的培育: 许多动物, 如鱼类、两栖类、昆虫及微生物的基因图谱将绘制出来,这会帮助人类更好地管理、控制物种,即利用基团操作技术驾驭它们的繁殖、成长、消亡以至改变它们的品性。如利用生物技术开发的新家禽品种生长速度加快, 产蛋率增高、缩短了孕期,改善了营养价值。运用基因工程开发出的转基因动物可以抵抗恶劣环境, 如科学工作者将南美洲抵抗力强的美洲驼基因植于中东骆驼体内,或者反过来,使它们生存能力,生存区域得到提高和扩大。又如运用生物技术改造鹦鹉使它的生存区扩大到了北美的寒冷气候。有学者指出: 在不远的将来转基因宠物会是十分普遍的。

3. 2  遗传学与工业生产会产生重大影响。如食品工程、化学工程、环境工程、制造业、能源、信息技术等,甚至对人工生命的诞生作出贡献。

在食品工业领域,据“国际食品工程”杂志报道:遗传工程和食品科学工作者正在研究水果、蔬菜的组成成分的遗传结构,以期从遗传的角度来提高其营养价值、改善其色、香、味,提高生产效率。新近开发出的不产生豆腥的酶(无脂氧化酶) 获得成功,使工业生产大批量的无豆腥大豆制品成为可能.

在化学工程领域已开始“生物化”, 即应用复杂的生物反应知识,借助于遗传学理论的指导,化工产业的主要产品将从目前的大量化工品转向高附加值品, 如生物催化使用的工业酶及食品添加剂等。

遗传工程对环境保护也有明显作用, 如运用生物技术处理污水。当今世界常用的最普遍使用的活性污泥法, 是利用含有多种微生物的活性污泥在通气条件下进行吸附沉淀及氧化分解清除水中污物的。清除效果很好,且所需经费大大降低。

制造业也将生物化, 变得象生物繁殖。遗传学在制造业方面的应用包括:生物技术药品、初级DNA 芯片、生物传感器及基于生物自组织的纳米技术等。

遗传学与信息技术之间也存在着密切联系。新近出现的边缘学科—生物信息学正在高速发展。它旨在处理并解释大量的生物统计数据和基因组数据, 生物计算学也在形成并不断完善之中。

3. 3  遗传学与人类健康: 生命的衰老及抗衰老分子生物学机理正在被逐步揭示, 这一切无不与遗传紧密关联。人类在确诊、治疗、及预防数千余种遗传疾病的能力正在不断提高。诊断和医治疾病(尤其是先天性疾病) 的主要手段是依靠遗传学的发展。基因治疗的研究成果,在最近几年不断出现于学术刊物或报端,学者们纷纷预测,到21 世纪的头30 年内,利用生物技术可以创造出3 千种以上的基因诊断和治疗方法。运用遗传学原理进行诊断和治疗, 对那些特殊病症和一些先天性遗传行为疾病更显得有其特殊疗效。生物学__和医学工作者在展望未来生物技术治疗疾病时指出:该领域的治疗方法包括基因修饰、基因药品, 如反义DNA 阻止人体内可导致疾病生成的基因指令。转基因、基因重组、消除有害基因都将成为临床使用的有效方法。遗传学的发展, 使人们看到了它在很多领域具有巨大的发展潜力。

上述我只能从若干个方面作了简要介绍。然而它在能源、新材料、环境保护, 包括人类自身的改造方面都显示出了广阔的发展前景和潜在的巨大效益。世界遗传学界在评述这一潜在效益时指出: 到2025 年, 遗传学对经济发展的贡献将占GDP的20 % ,大约为2 万亿美元。看到了这一广阔发展前景及其潜在的巨大效益,世界很多国家, 特别是一些发达国家都加强了在这一领域的研究开发。我国在该领域亦有相当的实力。

4  遗传学研究所带来的社会问题

遗传学在其整个发展过程中,与社会有着密切的关系, 是解决人类面临的人口、粮食、环境等重大问题的重要工具之一,但是与此同时遗传学的发展也引发了一系列新的社会问题。

4. 1  转基因动植物的大量产生及应用, 引发了生物安全问题.

由于转基因技术的广泛采用,不管是在动物植物﹑还是微生物研究领域,转基因生物个体大量出现,如果它们仅在实验室中出现,那倒没有影响,但是随作转基因技术在生产实践上的应用后,比如说,转基因奶牛用于产生更多的奶,转基因猪用于人类的器官移植 ,转基因的棉花品种能抵抗虫害,这些新的生物品种一下子进入到本来已经具有稳定生物多样性和生态平衡的自然界中,会不会导致整个全球生态系统的平衡的波动,甚至破坏呢?这是当前必需考虑的一个问题,这些物种不是在自然界的自然选择下生存和繁衍,而是在人为的保护和人工控制繁殖下生存,它们势必会对其它已经适应自然界的物种产生不良影响。

转基因动植物的大量产生及应用会导致基因污染,即指在天然的生物物种的基因中掺杂进人工重组的基因。这些外来基因可随被污染的生物的传播而发生扩散。基因污染是一种可以增和不断扩散的污染,是无法清除,是一种特殊而又非常危险的环境污染。国外已有报道“超级杂草”。转基因玉米﹑油菜﹑引入了抗除草剂基因,当除草剂药水进行喷洒即可清除周围的野草,而对具有抗性的玉米﹑油菜不受影响。但如果这种抗除草剂基因扩散到大田中去,使一些野草感染了这种基因出现了“超级杂草”,这种“超级杂草”的蔓延不可控制,一般的除草剂对它根本不起作用。

4. 2  克隆技术的应用强烈冲击着我们已有的伦理道德。

核移植克隆技术有两种:胚胎细胞的克隆技术和体细胞克隆技术。胚胎细胞是一种还没有分化而且有全能性的细胞,在胚胎中含有父母双方的遗传信息,严格地说,这种不属于无性生殖。后者是利用体细胞的细胞核进行核移植,进而促使其发育成个体,多利羊就是这样产生的。

体细胞克隆技术的突破,在实际应用中可解决以下几个问题:(1)加快繁殖良种和抢救濒危动物。如一些生殖率低,死亡率高的虎和大熊猫等;(2)有助于男性不育者获得自己的后代。可以从不育丈夫身上的体细胞取出核,植入妻子已去核的卵中,使其发育到囊胚期再植入妻子子宫中,出生的孩子就是夫妻货真价实的结晶;(3)用来克隆供移植用的器官。

但是问题是,如第(2)种情况下,妻子生下来的孩子是父子关系,还是兄弟关系呢?恐怕是后者。所以当多利成功克隆出来后,社会普遍关注的是,人的复制还有多远,一旦人的复制成功,其后果不堪设想。

4. 3  人类基因组问题

全基因组测序及功能基因组学、后基因组学的研究揭示, 人类的健康、疾病、行为等都与基因有关, 这可能会产生“遗传泛化”现象, 简单地将行为、才能和健康状况归咎于基因, 如某个人很自私,就肯定在他身上有一个自私基因,吸烟无度的人体内有嗜烟的基因,等等。这种遗传决定论可能会使人类忽视影响自身健康、行为的社会、经济问题, 逃避应有的社会责任,如具有不良行为、不道德行为甚至走向犯罪的人可以据此狡辩,说这不是他要这样做的,犯罪基因天生在他的体内。

还有, 在对我们人类自身基因越来清楚的情况下, 可能会引发在教育、求职和保险中的遗传歧视, 也会引起对隐私权和公民自由权的重新审视。

  科学技术应该服务于全社会,但有不能危及人类本身。所以需要人们对高科技发展产生饿负面效应有足够的重视,提出合理的措施,去解决它,这是生物学家和社会学家共同面临的任务。当然遗传学引发的这些社会问题, 我们有理由相信,经过努力应该是可以解决或加以限制的。

基因组学与进化

                -—— 一位大三学生

1.基因组学的历史、现状和未来

所有生命都具有指令其生长和发育、维持其结构与功能所必需的遗传信息,生物所具有的携带遗传信息的遗传物质总和称为基因组。基因组学是研究生命体全部遗传信息的一门科学。基因组学是一门年青的学科,随着基因组学的迅速发展,生命科学已经从传统的单个基因的研究转向对生物整个基因组结构与功能的研究,正从全新的视角研究与探讨生长与发育、遗传与变异、结构与功能、健康与疾病以及进化等生物学与医学基本问题的分子机理。

1.1 遗传学基因理论的发展

    基因组学与遗传学关系密切,基于对基因的结构和功能的研究而兴起的基因组研究和生物技术,是遗传学基础理论和实践应用的两个前沿领域,也是今后遗传学发展的主要方向。另一方面,遗传学的发展是基因组学诞生、发展和繁荣的基础,因此我们也可以认为基因组学的历史也是遗传学发展的历史。纵观遗传学的发展史,遗传研究的发展有三个阶段,即从Heredity(以生物外部表现型为主的数量遗传研究)→Genetics (以生物体内染色体为主的细胞遗传研究)→Genics(以染色体上核酸为主的分子遗传研究) 。其中基因的研究是重点,可以认为遗传学发展的里程碑都是与对基因认识的不断加深有关的。

遗传的基本原理是又孟德尔揭示的,他于1865年发现的豌豆杂种后代性状分离和自由组合的遗传规律,并没有得到当时学术界的重视,在被埋没了35年后才被3位科学家重新发现,由此确认孟德尔是先驱者。这样,在1900年宣告了遗传学的诞生。孟德尔在揭示其豌豆杂交试验结果时认为,生物的生殖细胞中含有控制性状发育的遗传因子(Hereditary factor),这里的遗传因子则是基因的前身。

1902年和1903年美国的W.S.Sutton证明了减数分裂的意义,并提出了遗传的染色体理论。他认识到染色体行为与性状的孟德尔分离之间的平行现象。这时就诞生了细胞遗传学。

1905年丹麦的W.L.Johannsen创造了基因(Gene)、基因型(Genotype)和表现型(Phenotype)这些遗传术语。基因当时只是代表生物体某个性状的一个抽象符号,随着研究的深入,它不断被赋予新的科学内涵。

1906年英国的W.Bateson在他的工作中提出了遗传学(Genetics)的概念。他的重要贡献还在于发现了豌豆某些控制颜色和花粉粒性状的基因在染色体上是连锁遗传的。在此基础上美国的T.H.Morgan在果蝇中发现了交换连锁定律,并成为孟德尔遗传第三大定律。摩尔根证实基因是以线性形式排列在染色体上,在染色体上占有一定的位置。基因的传递同基因所在的染色体的传递是连锁的。代表特定性状的特定基因与某一条特定染色体上的特定位置联系起来。基因不再是抽象的符号而是在染色体上占有一定空间的实体——赋予基因以物质内涵。1933年由于摩尔根对基因理论的发展而成为第一位在遗传学领域内获得诺贝尔医学与生理学奖的学者。

接下来的问题就是要解决到底基因是什么,即基因的化学本质是什么。在早期人们普遍认为蛋白质是遗传信息的载体,因为核酸对很多人来说结构和化学成分相对蛋白质要太简单了。但是基因理论是不断向前发展的。1928年格里菲斯(Frederick Griffith)发现了一种可以在细菌之间转移的遗传分子。1929年列文(Phoebus Levene)提出DNA的化学成分和基本结构。1944年Oswald Avery, Colin Macleod和Maclyn McCarty证实,Griffith发现的遗传分子就是DNA。1948年查加夫(Edwin Chargaff)发现核酸中四种碱基的含量比例是一定的。1951年富兰克林(Rosalind Franklin)拍摄到了核酸的X射线衍射照片。1952年Alfred Hershey和Martha Chase 利用病毒证实,传递遗传信息的是DNA而不是蛋白质。由此DNA 是遗传信息的载体已成为人们的共识。

1953年4月25日出版的《Nature》杂志刊登了沃生(J.D.Watson)和克里克(F.H.Crick)的研究论文“核酸的分子结构—脱氧核糖核酸的结构”,标志着遗传学以及整个生物学进入分子水平的新时代。对基因的认识仍然在不断加深。1957年克里克发表《论蛋白质合成》的演讲,提出DNA制造蛋白质的概念。1959年Jerome Lejeune发现唐氏综合征是人类最早发现的因染色体缺陷造成的疾病。1960年Sydney Brenner, Francis Crick,Francois Jacob和Jaque Monod发现信使RNA(mRNA)。1961年Fran?ois Jacob 和 Jacques Monod提出在分子水平上特定基因被激活或抑制的机制。1966年Marshall Nirenberg,Har Gobind Khorana和Robert Holley阐明遗传密码。人们认识到基因是DNA分子的一部分,控制着蛋白质的合成。

基因理论还在不断的充实着。1955年Benzer在T4 噬菌体感染大肠杆菌的试验中提出了顺反子(cistron)的概念。顺反子的研究表明,基因不是最小的遗传单位,基因仍然是可分的,并非所有的DNA序列都是基因,而只是有其中某一特定的多核苷酸区段才是基因的编码区。1961年法国的F.Jacob和J.Monod发表了关于蛋白质合成的调控的著名论文,提出了操纵子(operon)模型。随着基因结构与功能的深入研究,基因概念不断扩展,基因的类型越来越多,包括:功能基因(function gene)、看家基因(housekeeping gene)、假基因(pseudogene)、断裂基因(split gene)、跳跃基因(jumping gene)、单拷贝基因(single copy gene)、多拷贝基因(multi copy gene)、重叠基因(overlapping gene)、基因家族(multigene family)、基因簇(gene cluster)、同源异型框基因(homeobox gene)等。

1.2 基因操作技术与测序技术的发展

在对基因的认识不断加深的同时,基因结构分析技术也在不断的发展。1968年,获得第一个纯化的限制酶。1973年,发表仙台病毒SV40基因组限制酶位点物理图,报道第一个质粒DNA克隆。1977年Walter Gilbert,Allan M. Maxam和Frederick Sanger开发出DNA测序技术。1978年David Botstein开创核酸限制性片段长度多态性分析技术,用于标志不同个体间的基因差别。1982年GeneBank数据库建立。1983年Kary Mullis发展聚合酶链式反应(PCR)技术。1984年Alec Jeffreys发明了基因指纹技术,可以用人的头发、血液和精液等来鉴定身份。1984年发明分离大分子DNA的交变电场电泳装置。1986年荧光标记测序法诞生,Leroy Hood开发自动测序机。1987年第一份人类遗传连锁图和大肠杆菌基因组物理图发表,报道YAC克隆技术。1988年自动PCR仪诞生。分子生物学技术的发展为基因组的实际测序提供了基本的技术保证。

1.3 人类基因组计划的重大历史事件

美国病毒学家R·杜尔贝科在1986年3月7日的《science》杂志上发表了一篇题为《癌症研究的转折点--人类基因组的全序列分析》的文章,他指出:“人类DNA序列是人类的真谛,这个世界上发生的一切事情,都与这一序列息息相关。”该文后来被称为“人类基因组计划”的“标书”。1990年美国国会批准了“人类基因组计划”,由多国科学家参加、被称为“生命科学阿波罗计划”的人类基因组计划正式启动。1991年人类基因图数据库正式建立。1992年人类染色体低分辨率的基因联系图出版。BAC克隆技术问世。1993年国际基因分子表达式分析组织(IMAGE)开始建立起有效的基因图和cDNA基因序列。PAC克隆技术问世 。 1994年基因图5年计划提前一年完成。完成了每个人类染色体的绘制。1995年鸟枪法完成流感嗜血杆菌基因组测序,发表人类基因组YAC重叠群物理图和STS物理图。1996年有30000个序列的人类基因图的细节被描绘出来。完成酵母基因组和第一个古细菌詹氏甲烷球菌基因组测序。1997年完成大肠杆菌基因组测序。1998年完成第一个多细胞生物线虫基因组测序。1999年Celera Genomics宣布该公司的人类基因组测序计划,完成人类22号染色体测序。2000年完成果蝇基因组测序,国际人类基因组测序联合体与Celera Genomics联合宣布完成人类基因组草图顺序 。2001年中美日德法英6国科学家和Celera Genomics联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。完成第一个植物拟南芥基因组测序。2002年公布了人类基因组“精细图”,即完全覆盖人的基因组,准确率超过99.99%的全DNA序列图。完成第一个禾本科植物水稻基因组测序。2003年4月14日六国科学家经过13年的努力共同绘制完成了人类基因组序列图。

1.4 基因组学的前景展望

人类基因组测序协作组发表在2001年2月15日的《Nature》的关于人类基因组序列论文的倒数第二句是这样:“我们对人类基因组知道得愈多,我们需要探索的领域也就愈多。”这句话深刻的阐明了在获得了人类基因组序列之后,人们需要解决的问题实际上更加多了。基因组学是生物、医学、化学、物理、数学、工程和计算机科学的交叉的产物,又是这些学科共同的研究对象。基因组学的发展衍生出了很多新的学科,如转录组学、蛋白质组学、疾病基因组学、比较基因组学、代谢基因组学、功能基因组学等、生物信息学等,基因组学的发展是生命科学的研究从单一基因的层次上升到整个基因组的研究视角,因此我们可以说基因组学是生命科学的前沿学科。

2003年第422期的《Nature》杂志上刊登了美国国家人类基因组计划研究所的Francis S. Collins等几位研究人员的报告,报告对基因组学研究的前景进行了展望。对基因组研究的展望分为三个主题(基因组学与生物学,基因组学与健康,基因组学与社会)和六个横切面。这三个主题就像一个建筑的三个楼层,建立在人类基因组计划的坚实基础上。六个重要横切面与所有三个主题相关。它们是:资源、技术发展、计算生物学、培训、伦理、法律和社会应用(ELSI)以及教育。

主题I. 基因组学与生物学:阐明基因组的结构和功能

重大挑战I-1 全面鉴定人类基因组所编码的结构和功能成分。

重大挑战I-2 阐明遗传网络和蛋白质作用路径的组织方式,确定它们如何在细胞和组织表型的形成中起作用。

重大挑战I-3 发展对人类基因组的可遗传变异的详细理解。

重大挑战I-4 理解物种间的进化变异及其机制。

重大挑战I-5 制定相关政策以促进基因组信息在科研和医疗范围中的广泛应用。

主题II. 基因组学与健康:把基于基因组的知识转化为人类健康的福祉

重大挑战II-1 开发用于鉴定产生疾病和药物反应的遗传因素的强有力战略。

重大挑战II-2 发展检出维持良好健康和抗病基因变异的战略。

重大挑战II-3 发展基于基因组学的方法来预测疾病的敏感性和药物反应,疾病的早期检验,以及疾病的分子分类。

重大挑战II-4 应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法。

重大挑战II-5 研究遗传风险信息怎样应用在临床实践,这些信息如何影响健康战略和行为,以及这些信息如何影响健康结果及成本。

重大挑战II-6 发展基于基因组的工具来改善大众的健康状况。

主题III. 基因组学与社会:促进基因组学的应用,最大程度地发挥效益,将危害降到最低

重大挑战III-1为基因组学在医疗和非医疗机构的使用制定政策。

重大挑战III-2 了解基因组学、人种和种族划分之间的关系,以及揭示这些关系的后果。。

重大挑战III-3 了解揭示基因组对人的特征和行为之影响的后果。

重大挑战III-4 评价如何界定基因组学应用的伦理界限。

纵观三大主题与面临的诸多重大挑战,我们可以看到基因组学的前景是非常广阔的,但要充分认识各种生命活动过程,还需要很长的路要走,而要到达根据人类基因组信息为医学问题提供显示可行的解决方案的目标,道路将更加漫长。而科学家在不断把各种研究和技术推进的同时,需要保证公众的知情权和理解,相关的伦理、法律和社会学研究以及教育、培训工作也要与科学发展同步。可以这么说,人类基因组序列测定的完成只是基因组学的一个小小的序幕。

2. 进化生物学的历史、现状与未来

2.1 解释进化所要面临的问题

     进化是生物学中最重要的概念。如果不考虑进化的话,对生物学中任何为什么的问题都无法得出确切的答案。一些宗教创始人和哲学家也在研究进化问题。历史表明,事实上,进化问题在根本上受着哲学理论的影响,每一个进化研究者都持有一定的哲学立场,每一个进化理论的诞生都有其自身的哲学理论基础。根据这些哲学理论,可以划分为三种类型:(1)世界的历史漫无边际。古希腊哲学家亚里斯多德相信这个世界一直存在。(2)世界是恒定不变的,而且历史很短。认为世界是一个全能上帝创造出来的信念被称作特创论。有些神学家根据《圣经》中的种系学得出结论:世界是在距今较近的事件,公元前4004年创造出来的。显然这些与大量的科学事实不符。(3)世界是进化的。按照这种世界观,这个世界的历史很久远,而且一直在发生着变化,即世界是逐渐演化的。进化论则是以此为基础的。

对于任何一个问题,我们都会问是什么(what)、什么时候(when)、为什么(why)以及如何这样(how)。对于进化,这三个问题分别对应着什么是进化,什么在进化?进化是什么时候开始的,生命是何时起源的?为什么发生进化,进化变化的原因是什么,即进化的动力问题。最后是进化是如何发生的,即进化的机制。进化研究中还有很多争论的热点问题,如物种是如何产生出来的?进化进程是渐进的还是不连续的?进化的方向是确定的还是不定的?正是这些存在的问题推动了进化研究的不断发展。

2.2 建立在不同哲学基础上的进化论

2.2.1 建立在本质论基础上的进化论

从古代到达尔文时代,本质论是人们广泛坚持的世界观。本质论的创立者是毕达哥拉斯学派和柏拉图,该理论认为所有表面上变化的自然现象都可以归入到若干类别中。每一个类别都有其自己明确的特征。这种本质是恒定的,而且与所有其他本质截然不同。

嬗变论:进化的发生是通过新物种或者新类型的产生,而新物种或新类型又通过突变或者跳跃进化产生。

转型论:进化的发生是通过现存的物种或者类型转变成一种新的物种或者类型,其方式为:(1)通过环境的直接影响,或者是通过现存表现型的使用与废弃。(2)通过内在的驱动力走向一个确定的目标,特别是走向完美。(3)通过已获得性状的遗传。

2.2.2 建立在群体思想基础上的进化论

群体思想强调生物界中的万物都有其独特性。所有生物及生命现象都由独特的特征所构成,只能从统计学的角度,从群体上对生物和生命现象进行描述。个体或者任何种类的生命实体形成了群体,对于群体我们能够确定其算术平均值和变异的统计学特征。群体思想使生物学中最重要的概念之一,它是现代进化理论的基础,是生物学哲学的基本构件。

达尔文的进化理论主要由5个相互独立的理论所组成:(1)物种并非恒定不变(基本的进化理论)。(2)所有生物都来自于共同的祖先(分支进化)。(3)进化是逐渐的(不存在跳跃,布存在间断)。(4)物种的增殖(多样性的起源)。(5)自然选择。

2.3 诞生在分子生物学时代的分子进化中性学说

在分子生物学诞生以前,进化研究主要依赖于化石以及形态比较和比较解剖学的研究。分子生物学的发展为分子遗传学奠定了基础,也使科学家能在分子水平探索进化的机制。分子进化和表现型进化是有不同的。分子进化有两个显著特征:首先,分子进化速率恒定,在每个蛋白质或基因区域,每年每个位点上的氨基酸或核苷酸替换的速率大约是恒定的。其次,进化的改变是保守性质的,就是功能上次要分子的部分比那些主要分子的部分进化要快些。

中性学说与达尔文的自然选择进化论有明显的差别。中性学说认为在分子水平上覆盖着多数的进化改变,是在连续产生突变时,由于选择中性(即选择相等),使突变得到随机的固定(即小群体内,样本的随机漂变)。还认为在分子水平上,大多数的种内变异(如蛋白质和DNA多态)是选择中性或近于中性,它们能够保持在种内是由于突变的产生和随机消失之间的平衡引起的。中性学说也不否认适应进化的意义,它承认至少有很小一部分突变具有适应意义而受到自然选择的惠顾,但是自然选择是次要的进化因素。

中性学说提出之后,一些学者强调中性学说与自然选择说学的矛盾对立,或者认为两者之间必有一个是真理,一个是谬误。但是,我认为中性理论与自然选择理论并不是完全的对立,正如戈尔德说得,“科学发展史不能简单地归结为正确与错误的斗争”,新、旧理论的代替并不绝对的代表正确的取代错误的。正确理论中有错误、错误理论中也含有正确的东西。达尔文的自然选择学说到现在也进行了多次的修正。新的理论的出现是对旧理论的检验,将推动整个学科的发展。

2.4 进化学说的分类

百年来,新旧进化学说的这个争论总是围绕着下面三个主题,即进化的动力是什么,进化是否有一定方向,进化的速度是否恒定,是渐进的还是跳跃的?按照上述三个方面的不同观点,可以将各种进化学说分类。

进化动力:(1)外环境为主。一些进化论学说强调环境对生物体的直接作用,认为外环境的改变是推动生物进化的动力。如布丰学说,新灾变论等。(2)内因为主。如经典的拉马克主义。(3)外环境与内因结合(遗传突变+选择作用)。达尔文学说和现代综合论主张进化的动力来自生物内在因素与环境的选择作用相结合。(关于进化动力,我认为也是外环境与内因结合。这里我想强调的是内因不仅仅只是遗传突变,还应该包括其他因素。因为从生态学的角度来看,环境与生物之间是相互作用的,这种作用是相互的,环境对生物有自然选择作用,最终导致生物对环境的适应。而另一方面生物也影响着环境,从而在一定程度上,这种影响也间接的影响着生物自身的进化,尽管这种间接的影响还是通过环境。这就好比是说,我们已经知道了环境对生物的自然选择作用,我们还应该了解,环境为什么变化,环境怎样变化。)

进化方向:(1)定向的,进步的。如拉马克主义。(2)不定向的。达尔文学说和现代综合论认为进化是适应局部环境,进化的方向是由环境控制的。而随机论认为进化是随机的、偶然的、无向的。

进化速度:(1)渐变的,基本是匀速的。如达尔文学说和现代综合论。(2)跳跃的,不匀速的。如断续平衡论、新灾变论。(3)恒定的,如分子进化中性学说。

3.基因组学与进化生物学的交叉

关于孟德尔定律为什么会埋没35年后才被重新发现,其中社会学原因的一个观点是,自1859年《物种起源》发表以后,当时正处在所谓的“达尔文时代”,孟德尔学说的光辉被遮住了。这种看法将达尔文的进化论与遗传学割裂开来。事实上,达尔文本人十分关注遗传问题,自然选择的中心问题就是遗传学问题,而他对自己的泛生论遗传学以及前人的获得性遗传一开始并不满意。应该说,遗传学的突破恰恰是达尔文主义者所期盼的事情。由此我们可以说,遗传学从一开始就注定要与进化生物学交叉,而作为遗传学研究的前沿领域和以后的发展方向的基因组学也从它开始诞生之日起,也就必定要与进化生物学交叉形成新的学科—进化基因组学。正如著名的遗传学家T.杜布赞斯基所说的,“只有借助进化论,生物学才有意义”。

3.1 基因组的进化

3.1.1 C值与C值伯伦悖理

C值是指一个单倍体基因组中DNA的总量。一个特定的种属具有特征的C值。不同生物基因组DNA含量差别很大,不同进化地位的生物基因组DNA含量的总的趋势是:随着生物结构与功能复杂性的增加,各分类单元中最小基因组的大小随分类地位的提高而递增。但是生物的复杂性与基因组的大小并不完全成比例增加。在进化上鱼类和两栖类比哺乳类低,但其中有些鱼类和两栖类比哺乳类的C值高。哺乳类的C值在2-3pg,而两栖类的C值在1—100pg。这种看来有点反常的现象称为C值悖理,使复杂生物基因组的一个普遍特征。

基因组大小的进化有两种进化途径:或者向高效的“小基因组”发展,或者向复杂的“大基因组”发展。原始基因组若向“小基因组”方向进化,是由于效率选择压力大,而且有空间大小的约束。这种进化使基因组趋向于只含必需序列,非必需的重复序列和内含子在进化过程中就被丢掉了。若向“大基因组”方向进化,是由于效率选择压力小。这种进化使基因组中的重复序列和内台子可以与必需基因共存及发展,并起着结构上与进化上的作用,同时也使基因组大小的变化范围可以很大。当然这里还有一个最小基因组问题,及一个大的类群进化过程中所需的最小基因组大小。

3.1.2 生物复杂性与基因数量的非线性关系

一般认为基因组中基因数量与生物复杂性相关。与C值矛盾一样,生物体的基因数量并未是人们预想的那么多。HGP研究表明人的基因仅为30000左右,仅是原核生物基因的5倍左右,比线虫基因多1/3,仅是果蝇基因的2倍,如果从生物体的复杂度来讲这是不可思议的。对模式生物研究发现,多细胞生物体有11,000~15,000种蛋白基因,就基本保证多细胞生物体发育和对外环境反应的生命需要,这些基因被称为“基本基因”。在“代谢”和“能量”方面从原核到真核,从单细胞到多细胞,从植物到动物所需要的基因是保守的。单细胞与多细胞相比,就需要多的细胞信息的交流和信号的传导基因。对高等生物来讲,就需要一些其它基因以适应外界环境。大的基因组并不意味着更多的基因, 这就是说, 基因功能比基因数量更重要,基因向着多效基因或者多功能基因的方向进化。可以想象,在基因的网络调控网络中,有很多个节点,每个节点代表一个基因,节点放射出的一条与其他节点相连的线代表基因间的互作,节点数目的增加与单位节点间连线数目的增加是等效的。

3.1.3 新基因的起源

新基因的起源无疑是基因组进化中最重要的也是最诱人的方面,新的基因与结构是生物进化在分子水平的标志。目前人们已经认识到多种新基因的起源的方式:基因复制(gene duplication)、镶嵌基因(mosaic genes)、从头起源(de novo gene formation)、水平基因转移(lateral gene transfer)、正向选择与中性选择(positive selection and the neutral theory)、DNA变异中的链不对称性(strand asymmetry in DNA mutation)、基因组定位对变异速率的效应(effects of genomic location on mutation rates)。

3.1.4 基因组结构的进化

随着新基因的产生与生物复杂性的增加,基因组的结构也在不断发生变化以适应生物复杂性的要求。真核生物的基因组与原核生物基因组相比,最大的区别是真核生物具有大量的内含子以及非编码序列,原核生物无内含子但是其具有操纵子。尽管真核生物无操纵子,但是我们都知道真核生物基因组中一些基因根据功能是成簇排列的。同时也有研究表明,基因组中,邻近基因的共调控要比随机的频率要高很多。

除了基因组成的相似性, 在不同基因组中基因排列顺序的一致性更能够体现基因组的共同起源, 这种基因排列顺序的一致性称为共线性(synteny, colinearity) 。在进化过程中, 基因共线性被各种因素所破坏, 包括转座、 插入、染色体重排、区段加倍和缺失,进化距离越远的物种之间基因共线性越差, 因而两个物种之间的共线性程度可以作为衡量它们之间进化距离的尺度。

3.2 进化在基因组学研究的作用

完成基因组测序仅仅是基因组计划的第一步,更大的挑战在于弄清:基因组顺序中所包涵的全部遗传信息什么;基因组作为一个整体如何行使其功能。这两项任务都必需依赖于对基因组顺序的正确注解或诠释 。利用已存入数据库中的基因顺序与待查的基因组序列进行比较,从中查找可与之匹配的碱基顺序及其比例用于界定基因的方法称为同源查询(homology search),它可弥补ORF扫描的不足。同源查询的依据是,现有生物的不同种属之间具有功能或结构相似的直系基因成员,它们在起源上一脉相承,其间存在保守的顺序组成。同一物种中因基因重复产生的基因家族也有保守的序列特征。同源查询还可提供基因功能的参考,目前这一技术已成为界定基因的主要工具之一。

3.3 基因组学对进化研究的影响

对基因组的结构与功能以及起源的比较基因组学研究提供了进化过程与模式的分子水平的证据,为阐明进化的本质与机制提供依据。

基因组学的研究提供了检验各种进化理论的工具。Justin C.Fay, Chung-I Wu利用果蝇的基因组数据检验了分子进化的中性学说,发现适应进化的速率要比中性学说所允许的要高很多。

基因组数据能够更准确完整地构建生物系统发育进化树。分子生物学的发展为生物系统发育的研究提供了巨大的发展契机。C.R.Woese对多达千余种生物的rDNA序列比较的结果,三个域即把现存生命分为古细菌、真细茵和真核生物,这一分类尽管遭到一些学者的反对,但生命科学的两大国际互联网NCBI和EBI均以此三域理论归类它们的基因组全序列数据库。以往构建系统发育进化树或者是根据DNA多态性检测的结果,或者是根据某一个单一基因的序列分析结果,依据这些结果构建得到的进化树往往不太能够反应真实情况,不同DNA检测方法,不同基因的序列分析结果可能得出不一样的进化树.只有从基因组的层次构建生物的系统发育进化树才是最符合真实情况的。可以预测,随着生物产业的发展和基因组测序技术的发展与成本的降低,完全依据基因组数据构建得到系统发育进化树不再是梦想。

后基因组学的蛋白质组学得到的蛋白质结构与序列信息也为进化研究提供了基础。一方面,蛋白质由20种氨基酸构成,其多态性要远大于只有4种核苷酸的DNA,且存在第二遗传密码子,能提供更多的关于进化的信息。另一方面,蛋白质是DNA编码翻译的产物,是生命活动的执行者,是被选择的直接对象。对蛋白质的进化研究对于阐明蛋白质的结构与功能及其进化机制,以及选择是如何进行的都具有十分重要的意义。

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