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《苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书》（CLASSIC） 前言
高血压是最常见的心、脑血管病危险因素。根据中国成年人群高血压患病率调查资料(2002-2003年)，中国大陆18.8%，台湾24.9%(男)，18.2%(女)，估计总患病人数超过1.6亿(占全球人口1/6)，2025年时将高达2.5亿。中国高血压人群的特点：最主要的并发症是脑卒中；老年人占的比例较高；与摄盐量或饮食钠/钾比值关系密切，约60%患者属于盐敏感型；较多男性患者有嗜酒行为。 高血压又是可控制的危险因素，随机对照临床试验以及荟萃分析证明，降压治疗可显著减少心、脑血管病发生率和死亡率。在中国大陆进行的临床研究，Syst-China、STONE、CNIT和FEVER等也证实，长期有效控制血压能够显著减少高血压患者以脑卒中为主的心血管危险。因此，降压治疗已经成为预防心、脑血管病的重要策略，血压控制达标是整个降压治疗策略的核心。然而，目前我国两岸三地高血压患者的血压控制状况并不令人满意，中国大陆2002年部分地区抽样调查的资料显示，无论北方或南方，无论城市或农村，高血压患者的血压控制率均低于10%。尽管在大陆少数大城市和台湾、香港地区高血压患者的血压控制率可以达到20%-30%，但是与循证研究达到的50%-60%血压控制率相比，差距依然很大。 高血压的发病机理涉及诸多方面，但是从血液动力学角度总外周血管阻力增高是最主要的共同特征。钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，以下简称CCB)，又称钙拮抗剂(calcium antagonist)，由于能有效地降低总外周血管阻力，20世纪80年代起即已成为广泛应用的降压药物。根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，钙通道阻滞剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压作用起效迅速，降压疗效较强，一般能降低血压10%-15%，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异较小，与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。CCB较少有禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好。此外，CCB还具有以下优势：对老年患者降压疗效较好；高钠摄入不影响降压疗效；非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用；对嗜酒患者也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗时具有抗动脉粥样硬化作用。由于在降压治疗上的这些特点，CCB是两岸三地高血压患者最常用的降压药物。在中国大陆、台湾与香港地区，CCB使用的比例分别占全部降压药物的41%、36%与46%。在二氢吡啶类钙通道阻滞剂中，苯磺酸氨氯地平又是两岸三地使用率最高的降压药物，在药品使用统计数据中苯磺酸氨氯地平的处方量占所有降压药物的1/5左右。 CCB治疗高血压具有充分的临床研究证据。以CCB为首选的积极控制血压方案显著减少心、脑血管病事件，脑卒中降低尤为明显；有较高的长期服药依从性。近年来，一系列苯磺酸氨氯地平与其它种类降压药物头对头比较的以临床事件为研究终点的临床试验相继发表，十分引人注目，例如ALLHAT、VALUE、CAMELOT和ASCOT等。这些临床试验的结果证明，苯磺酸氨氯地平不仅有明显的降压疗效优势，能更有效地减少心、脑血管并发症，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族)能获得同样的结果。这些临床试验显示了苯磺酸氨氯地平丰富的循证证据，进一步强化了苯磺酸氨氯地平的临床地位，同时建立起以苯磺酸氨氯地平为基础的联合降压治疗模式，具有重要的临床意义。 由于苯磺酸氨氯地平具有坚实的循证证据，又长期被两岸三地高血压患者广泛使用，中国大陆、台湾和香港地区部分临床心血管病、脑血管病、内分泌疾病、肾脏病和流行病学专家经过多次讨论，达成共识，认为随着社会经济和医学进展，降压治疗需要优化治疗方案和药物，有必要进一步推动苯磺酸氨氯地平的更合理的应用。因此，为了改善血压控制达标率，推动建立适合多数中国高血压患者的优化降压治疗方案，更有成效地减少脑卒中与冠心病并发症，参与讨论的专家提出本建议书。在本建议书中，将简要复习苯磺酸氨氯地平的药理学和临床研究资料，系统评述苯磺酸氨氯地平前瞻性随机对照临床试验，根据已有的循证证据和降压治疗发展趋势，提出积极推广和合理使用苯磺酸氨氯地平的建议。 药理机制和药代学特点 二氢吡啶类CCB的作用机理主要通过与血管平滑肌细胞膜L型钙通道α1亚单位特异性结合，阻滞细胞外钙离子经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，从而降低阻力血管的收缩反应性。 二氢吡啶类CCB具有高度的血管选择性，不影响窦房结功能、房室传导和心肌收缩力。根据药物作用持续时间，CCB可分为短效和长效。长效CCB包括长半衰期药物，例如苯磺酸氨氯地平(Amlodipine)；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平(Lacidipine)和乐卡地平(lercanidipine)；缓释或控释制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片。 苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶类CCB。苯磺酸氨氯地平与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构上有两点显著差别，即氯离子取代了硝基，并且在二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基。苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合。离体药理实验表明，清洗6小时后仍有50%以上苯磺酸氨氯地平与L-型钙通道结合，所以能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道的作用。 苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性。苯磺酸氨氯地平的药代学特点：口服后缓慢吸收，6-12小时达到血药高峰浓度(8-12ng/ml)；生物利用度较高，达64-90%，而且不受进食影响；分布容积较大(21L/kg)；血浆半衰期长达30-50小时[1]。苯磺酸氨氯地平在体内90%通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，10%以原型药物经肾脏排泄，肾功能不全时不需要减少剂量。苯磺酸氨氯地平5mg每天1次连续给药7-8天后，吸收与消除达到动态平衡，血浆药物浓度处在稳定状态（6-8ng/ml）。药代动力学测试结果显示，苯磺酸氨氯地平连续给药14天血药浓度仍保持在同一水平，体内不会产生药物蓄积。血浆蛋白结合率约为97.5%，血液透析及腹膜透析不影响苯磺酸氨氯地平的血药浓度。未发现苯磺酸氨氯地平与其它药物有明显药物之间相互作用的报道。 目前尚无证据表明，左旋苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平等其它类似化合物与苯磺酸氨氯地平有完全相同的药理作用。 临床降压特点 苯磺酸氨氯地平降压作用起效和缓，服药后1-2周内逐渐起效，6-8周时降压作用最大。由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，因此不产生明显反射性交感激活作用。苯磺酸氨氯地平降压作用平稳持久，降压效应谷峰比（T/P）达67%左右，而且个体差异较小，几乎所有患者的T/P比值均大于50%[2]。即使漏服药物，苯磺酸氨氯地平仍可维持谷效应时的降压作用，甚至长达48小时，48小时T/P比值55%[3]。苯磺酸氨氯地平超长效的特点既来自于血浆半衰期长，又来自于与L-型钙通道较持久的结合，这种特点优于其它短效二氢吡啶钙拮抗剂的缓释或控释制剂。 苯磺酸氨氯地平降压作用较强。在比较不同种类降压药物降压疗效的TOMHS研究中，苯磺酸氨氯地平的降压幅度最大，收缩压平均下降14.1mmHg，舒张压平均下降12.2mmHg[4]。在重度高血压患者研究中，苯磺酸氨氯地平显示强力降压疗效，收缩压平均下降29mmHg，舒张压平均下降17mmHg[5]。苯磺酸氨氯地平不仅短期内降压作用较强，而且能长期持久地控制血压，与其它种类降压药物相比具有更强的降压疗效，具有更高的血压控制达标率。ALLHAT、VALUE及ASCOT等长期临床试验均证实，在长达4-6年的随访过程中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案，无论降低诊室收缩压还是舒张压，或者血压控制达标率，均显著优于以ACEI赖诺普利、ARB缬沙坦以及?受体阻滞剂阿替洛尔为基础的降压治疗方案[6-8]。 苯磺酸氨氯地平还能较有效地控制血压晨峰。在一项观察降压药物对第2天清晨血压影响的研究中，苯磺酸氨氯地平能有效降低89%高血压患者的清晨血压[9]。经8-12周治疗，苯磺酸氨氯地平比ARB缬沙坦显著降低血压晨峰[10]。VALUE动态血压分支研究结果充分显示，苯磺酸氨氯地平在服药后20到24小时降低收缩压作用明显优于缬沙坦，差别达到2.7 mm Hg（p=0.039）[11]。在降低清晨血压升高速率方面, 苯磺酸氨氯地平也显著优于其它长效CCB[12]。 苯磺酸氨氯地平能联合其它各种种类降压药物，包括ACEI、ARB、?受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂，甚至非二氢吡啶类钙拮抗剂，进一步提高降压疗效和改善血压控制达标率。临床上苯磺酸氨氯地平与何种其它降压药物组成最佳联合治疗，取决于被治疗的高血压人群或合并症、并发症存在的情况。 上述苯磺酸氨氯地平这种强效、长效又平稳控制血压的特点，有利于阻止或减轻高血压性心脏和血管病变以及动脉粥样硬化病变的发生与进展。苯磺酸氨氯地平有效控制血压晨峰的特点，有助于显著减少触发心、脑血管并发症发生的机率。 不良反应 由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，作用平稳，反射性交感激活程度很低，因此总体上不良反应相对较少和较轻。其它二氢吡啶类CCB常见的不良反应，如头痛、面红、心动过速等，在苯磺酸氨氯地平治疗中很少或很轻。最常见的不良反应是下肢水肿和轻度乏力[13]。也有发生过敏性皮疹和牙龈增生的报道，但较少见。苯磺酸氨氯地平的不良反应发生率和严重程度与剂量有关，例如下肢水肿的发生率，根据11000例临床调查资料，5mg剂量时3.0%，10mg剂量时10.8%[14]。下肢水肿发生机理可能是因为微动脉与微静脉扩张程度不相同，而不是体内水钠潴留，因此联合ACEI 或ARB治疗能明显减少和减轻下肢水肿。 苯磺酸氨氯地平对糖、脂、尿酸代谢和电解质均无影响。在老年人和糖尿病、冠心病、肾功能不全患者，均可安全使用；PRAISE研究显示苯磺酸氨氯地平在心力衰竭患者不增加心血管病事件和死亡率，需要时也可以安全使用[15]。 由于苯磺酸氨氯地平较少和较轻的不良反应，使其在长期治疗过程中具有较高的服药依从性和治疗持续性。在TOMHS研究的4年治疗期间，治疗持续性以苯磺酸氨氯地平最高(83%)，并且在统计学上显著高于其它降压药物[4]。在ALLHAT研究中，相对于氯噻酮和赖诺普利，不依从治疗的患者比例自始至终以苯磺酸氨氯地平最低(3-7%)[6]。较高的服药依从性和治疗持续性，以及强效、长效降压能力，与苯磺酸氨氯地平较高的血压控制达标率和循证证据优势有密切关系。 靶器官保护作用 抗动脉粥样硬化作用 苯磺酸氨氯地平能有效阻遏动脉粥样硬化早期病变的发生与进展。在PREVENT研究中，采用二维超声技术，观察苯磺酸氨氯地平与安慰剂治疗冠心病患者的颈总动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)变化，发现苯磺酸氨氯地平组颈动脉CCA-IMT平均减少0.013mm，安慰剂组平均增加0.033mm，两组之间有非常显著差异(p=0.007)[16]。苯磺酸氨氯地平还是唯一采用血管腔内超声技术(IVUS)显示能有效阻遏和消退冠状动脉粥样斑块的降压药物。在CAMELOT/NORMALISE研究中，苯磺酸氨氯地平组未见粥样斑块体积有统计学意义的增加，与安慰剂组粥样斑块体积明显增加之间有显著性差异[17]。NORMALISE研究的亚组分析进一步揭示，整个治疗过程中收缩压严格控制在120mmHg以下的患者，冠状动脉粥样斑块体积甚至发生显著性消退(-4.6±2.6mm3, p<0.001)[18]。平稳、持久、高质量的降压作用，抗氧化，改善动脉内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖与游走，可能是苯磺酸氨氯地平能有效阻遏动脉粥样硬化病变进展的主要机制。 逆转左心室肥厚作用 苯磺酸氨氯地平能有效逆转高血压性左心室肥厚和改善心脏舒张功能。在ELVERA研究中，比较苯磺酸氨氯地平与赖诺普利对老年高血压患者超声心动图左心室重量指数以及舒张功能的影响，经过2年治疗，苯磺酸氨氯地平组显著降低左心室重量指数21.8%，明显改善左心室舒张功能，并与赖诺普利组无显著性差异[19]。 改善动脉弹性作用 苯磺酸氨氯地平能有效改善大动脉和小动脉的弹性功能。在一项评价苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀单药或联合短期(8周)治疗高血压合并血脂异常患者对大动脉弹性指数(C1)和小动脉弹性指数(C2)影响的研究(AVALON-AWC)中，虽然阿托伐他汀在短期治疗后C1与C2无显著改变，但是发现苯磺酸氨氯地平在治疗后，C1与C2显著升高10.1%与11.6%，联合治疗后C2进一步改善，升高19.6% （p<0.0001）。ASCOT-CAFE研究显示，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案与阿替洛尔为基础的治疗治疗方案在肱动脉收缩压下降相同的情况下，前者降低中心动脉收缩压的幅度更大，平均差值为4.3mmHg (p<0.0001)，而且两组间的差别在6年治疗过程中持续存在[20]。这个结果既反映阿替洛尔在未扩张外周血管情况下显著减慢心率，导致中心动脉收缩压下降不足，也反映苯磺酸氨氯地平为基础治疗方案改善动脉弹性，扩张外周微血管，从而能有效降低中心动脉收缩压。 肾脏保护作用 苯磺酸氨氯地平不仅能预防肾脏毒性药物(环孢素、二性霉素等)、造影剂和辐射引起的肾脏损害或急性肾功能衰竭，而且对长期高血压所致的肾脏缺血性损害具有保护作用，延缓肾小球滤过率下降的速度。在ALLHAT研究中，不管基线时eGFR的水平在90 ml/min以上、90-60 ml/min，还是60 ml/min以下，苯磺酸氨氯地平组在整个治疗期间的eGFR均显著高于赖诺普利组和氯噻酮组（p<0.001）[21]。在VALUE研究中，与缬沙坦组相比，苯磺酸氨氯地平组肾功能损害的发生率显著较低，缬沙坦组肾功能损害发生的危险是苯磺酸氨氯地平组的1.41倍(1.17-1.40, p<0.001)[22]。对于慢性肾脏病和蛋白尿为主的肾病患者，在ACEI 或ARB治疗的基础上，联合苯磺酸氨氯地平能进一步减少尿蛋白量和延缓肾功能恶化。 循证证据 一系列前瞻性随机对照临床试验提供了苯磺酸氨氯地平降压治疗丰富的循证证据，主要包括ALLHAT(2002)，VALUE(2004)，CAMELOT(2004)，ASCOT-BPLA(2005)和CASE-J(2006)。这些临床研究规模大，研究人群包括合并多种心血管危险因素或已有心、脑血管并发症的高血压患者、冠心病患者、糖尿病患者；研究经费既有企业资助，也有政府资助。 ALLHAT研究结果显示苯磺酸氨氯地平长期治疗与传统降压药物一样可显著降低心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件，脑卒中发生的危险甚至比利尿剂还低了7%[6]。ALLHAT研究结果还强化了苯磺酸氨氯地平的安全性，苯磺酸氨氯地平在心脏、癌症、消化道出血、肾功能等方面是安全的，并且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族)得到了同样结果。苯磺酸氨氯地平与ACEI赖诺普利头对头比较的结果，显示在减少脑卒中和多种心血管疾病(外周动脉疾病、需住院治疗的心绞痛等)，以及避免消化道出血或血管神经性水肿方面，苯磺酸氨氯地平总体上显著优于赖诺普利[23]。 VALUE试验的结果显示，主要终点致死与非致死性心脏事件在两组之间无统计学显著性，但苯磺酸氨氯地平组心肌梗死发生率比缬沙坦组显著降低19%[7]。VALUE研究显示，两组血压水平下降并不相同，缬沙坦组收缩压在治疗过程中始终比氨氯地平组高2mmHg，在治疗开始的2个月内甚至高4.2mmHg，即使在整个治疗过程中使用了较多联合用药（利尿剂、β受体阻滞剂等），也未能使血压下降幅度达到一致。无论缬沙坦组或苯磺酸氨氯地平组，血压达标病人均比未达标病人更多地减少心血管事件发生率。因此，VALUE试验的实际价值和临床意义是，更有效地控制血压并使血压达标，对减少心血管病事件十分重要；不同降压治疗方案在降压疗效和血压控制达标率方面存在差异，尤其在治疗早期。 CAMELOT[24]试验在治疗基础上的冠状动脉粥样硬化病变患者，观察并比较苯磺酸氨氯地平、ACE抑制剂依那普利或安慰剂对复合心血管病终点事件的影响,结果显示苯磺酸氨氯地平能进一步有效地改善病情进展，比安慰剂组显著减少心血管病事件31%(p<0.003)。苯磺酸氨氯地平治疗稳定性冠心病，不仅适用于血压升高患者，而且适用于血压已经控制的患者(SBP<130mmHg)。CAMELOT试验还显示，苯磺酸氨氯地平联合他汀类(阿托伐他汀)在治疗稳定性冠心病改善预后方面有协同叠加作用。 ASCOT-BPA试验的目的是在有多种心血管危险因素的高血压患者(剔除临床冠心病)中,比较苯磺酸氨氯地平±培哚普利(需要时加用)与阿替洛尔±苄氟噻嗪(需要时加用)长期治疗对非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件的预防效果。ASCOT-BPLA试验因为阿替洛尔组有显著较高的心血管病死亡率和总死亡率而提前中止，显示苯磺酸氨氯地平组在心、脑血管病多项终点事件上有显著意义的下降[8]。亚组分析表明，女性、肥胖、吸烟、糖尿病、老年人、左心室肥厚、代谢综合征、肾功能不全或有血管病史的患者均显示同样结果。在治疗过程中，因不良反应而中止治疗的百分率虽然两组相同，但是苯磺酸氨氯地平组严重不良反应事件中止率显著低于阿替洛尔组。因此，根据ASCOT-BPLA研究结果可以得出以下重要结论：在合并多种心血管危险因素的高血压患者中，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在控制血压、影响心血管危险因素、不良反应中止治疗和减少心脑血管病、总死亡率和新发糖尿病上全面、综合地优于阿替洛尔为基础的治疗方案，苯磺酸氨氯地平 ± 培哚普利是一种优化选择。ASCOT-BPLA研究将降压治疗策略的研究推向优化联合治疗方案的方向，开创了不同联合治疗方案进行比较并获得成功的先例。 CASE-J试验在高危高血压患者中头对头比较ARB坎地沙坦与苯磺酸氨氯地平降压治疗对心、脑血管病发生率和死亡率的影响，入选人群和试验设计与VALUE研究相类似，结果显示苯磺酸氨氯地平组血压控制较好，心、脑血管病复合终点事件发生率无显著性差异(HR=1.01, 95% CI 0.79-1.28, P=0.969)[25]。研究结果再次证实在高危高血压患者中降压治疗减少心血管事件的益处主要来自血压下降。 在上述对照临床试验基础上，荟萃分析进一步证实苯磺酸氨氯地平比其它类型降压药物能更有效地减少高血压的两种最主要并发症，即心肌梗死和脑卒中[26-27]。荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防脑卒中的作用比利尿剂/?受体阻滞剂强14%(P=0.002)，比ACEI强18%(P=0.004)。苯磺酸氨氯地平与ARB直接对比的荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防脑卒中的优势也达16%(P=0.02)。荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防冠心病事件的作用与利尿剂/?受体阻滞剂和ACEI相似，苯磺酸氨氯地平与ARB相比预防心肌梗死具有17%的优势（P=0.01）。 因此，在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案在高血压治疗预防脑卒中和心肌梗死方面具有明显循证优势。苯磺酸氨氯地平平稳、持久、高质量的降压作用，良好的安全性和治疗持续性,以及有效阻遏动脉粥样硬化病变进展等综合优点，是苯磺酸氨氯地平取得循证优势的主要原因。 临床应用建议 （一）治疗对象：苯磺酸氨氯地平适用于所有高血压患者，无绝对禁忌症，除了对苯磺酸氨氯地平有过敏反应或不能耐受治疗者外。在老年人收缩期高血压、左心室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、稳定性心绞痛、脑卒中病史、外周血管病和代谢综合征患者，苯磺酸氨氯地平可作为优先选择的药物。 (二)治疗方法：初始治疗时使用5mg剂量，每日1次，需要时可以2周后将剂量递增到10mg。维持治疗时通常使用5-10mg剂量，每日1次。给药时间无硬性规定，一般以早晨起床后服用较为适宜，有利于控制整个24小时和白昼时段的血压水平。部分患者也可以晚上临睡前服用，有利于增强对血压晨峰的控制。 可以与其它药物一起服用，例如他汀或阿斯匹林。 (三)治疗方案：大部分患者需要联合治疗。血压升高水平2级以上或心血管高危患者，初始就可以采用联合治疗。氨氯地平与b-阻滞剂联合适宜于病程相对较短的中、青年交感活性亢进患者，合并冠心病心绞痛患者；氨氯地平与ACEI或ARB联合适宜于病程相对较长的老年患者，有多种心血管危险因素患者，合并糖尿病或代谢综合征患者。采用上述治疗方案血压控制仍未达标患者，可以进一步联合小剂量噻嗪类利尿剂。经过三种药物充分剂量联合治疗仍然未能有效控制血压的患者，应积极寻找原因，按照难治顽固性高血压进行处理。 (四)治疗随访：初始治疗患者，一般应该每2周或者根据需要进行随访，调整治疗方案和处理不良反应；经过治疗血压控制达标患者，应维持治疗方案，可以每4周或更长时间进行随访。判断血压是否获得控制，应观察较长一段时间的血压总体或平均水平，以及靶器官损害的进展状况，不应根据少数几次血压读数轻易更动治疗药物和剂量。不要随意停止治疗或频繁改变治疗方案，这是治疗是否有成效的关键!在长期治疗过程中，患者的依从性和治疗的持续性对血压控制达标十分重要，可以采取以下措施：医师与患者之间保持经常性的良好沟通；让患者和家属知道治疗计划；鼓励患者在家中自测血压。 (五)不良反应处理：少数患者尤其年轻女性，在开始治疗的数天内可能出现头痛、面红、心动过速等不良反应，通常在继续治疗后减轻或消失，部分患者可联合β阻滞剂治疗来抵消这些不良反应。下肢水肿的发生往往较晚，一般在治疗4-8周后，多见于中年女性，可采用睡眠时抬高下肢，或联合ACEI 或ARB治疗减少和减轻下肢水肿。如果发生过敏性皮疹和牙龈增生，需要停药。 参考文献 [1] 络活喜产品说明书 [2] Meredith PA, et al. 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