胰岛素促分泌剂加基础胰岛素治疗对胰岛β细胞的保护作用

在2型糖尿病(T2DM)患者中，恰当的补充胰岛素能够保护胰岛β细胞，这一观点已经得到公认，但对于达到胰岛β细胞保护功能治疗目标的最佳措施目前仍然未达成共识。作者为此进行了随机平行对照研究。在T2DM患者中，应用磺脲类药物或磺脲类药物加甘精胰岛素治疗，在治疗前后进行OGTT试验，通过测定反映胰岛β细胞受损程度的直接或间接标志物水平变化，来评价两种治疗方法对于餐前和餐后胰岛β细胞分泌功能的影响。

　　1  临床资料

　　1.1  对象与分组 

　　研究对象20例，均自愿签署知情同意书，并经道德与伦理委员会的批准。此前患者单用格列美脲（亚莫利）治疗至少已3个月，剂量(2.6±1.2)mg/d，入选后继续应用格列美脲治疗7d，剂量(2.6±1.2)mg 1次/d。

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然后随机分成继续格列美脲（亚莫利）治疗组和格列美脲（亚莫利）加睡前基础胰岛素（甘精胰岛素-来得时-法国赛诺菲安万特）治疗组。单用格列美脲组10例，男7例，女3例，年龄(61±11)岁，BMI(30.1±2.8)kg/m2，HbA1c (7.0±1.0)%，病程(6.5±12.5)年，继续用格列美脲7d，(2.6±1.2)mg 1次/d；格列美脲加甘精胰岛素组10例，男8例，女2例，年龄(63±8)岁，BMI(32.0±5.5)kg/m2，HbA1c (6.9±1.2)%，病程(5.9±5.3)年，第8天起加来得时8U/次，睡前皮下注射。

　　1.2 方法 

　　研究对象20例基线时（即入选后继续应用格列美脲第7日）作OGTT试验，在OGTT试验前15min，试验即时，以及试验后15、30、45、60、90、120、180、240min时抽静脉血测定血糖、胰岛素、C肽、真胰岛素原、脂联素和游离脂肪酸。在继续治疗7d后（即试验第14日），两组患者均立即进行第二次OGTT试验，同样做OGTT试验前15min，试验即时，以及试验后15、30、45、60、90、120、180、240min的静脉血测定血糖、胰岛素、C肽、真胰岛素原、脂联素和游离脂肪酸测定。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素采用化学发光法，真胰岛素原和胰岛素原采用特异的酶联免疫吸附法测定(与已经发表的研究报告一致，本研究中真胰岛素原与 des31,32胰岛素原没有交叉反应性)。C肽、胰高血糖素和脂联素采用放射免疫法测定。胰岛素原裂解产物采用从总胰岛素原中减去真胰岛素原的方法计算，根据该检验方法的特异性分析，其差值代表des32,33裂解产物及其非特异性的裂解衍生物。

　　1.3  胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损的评价 

　　评价胰岛素抵抗的方法采用文献报道的测定真胰岛素原水平进行，在胰岛β细胞功能正常者（即真胰岛素原正常者）中，采用HOMAIR公式作为评价胰岛素抵抗的另外一种方法。HOMAIR=空腹胰岛素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。如同Hedblad描述的那样，如果HOMAIR超过非糖尿病人群的75%位数，即诊断为胰岛素抵抗。结合HOMAIR计算和真胰岛素测定，可以对胰岛β细胞功能进行分类。胰岛素分泌正常但是缺乏第一时相胰岛素分泌的胰岛素敏感者归为1期，当胰岛素抵抗进一步发展，胰岛β细胞可能会代偿性地高分泌来抵消胰岛素抵抗为2期，之后，胰岛β细胞代偿性高分泌达到极点，真胰岛素原开始分泌增加为3a期，之后胰岛素需要量的增加最终会导致胰岛β细胞分泌的完全衰竭（3b）。

　　1.4  统计学分析
 
　　对所要分析数据采用参数检验和非参数检验。以基线作为协变量，采用协方差分析对治疗前后有关指标的变化进行评价。组间差异采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

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　　2  结果

    见表1。两组患者的耐受性均良好，研究期间均无低血糖事件发生。格列美脲加睡前基础胰岛素治疗组，研究结束后空腹真胰岛素原和总胰岛素原、胰岛素原裂解产物、胰岛素及HOMAIR均较治疗前明显降低，而格列美脲治疗组差异不明显。两组患者自我血糖检测，在1周内的血糖控制情况基本相同。研究结束前行OGTT，结果发现，两组患者血糖、胰岛素、血糖曲线下面积差异无统计学意义。两组基线时和格列美脲组格列美脲后，OGTT2h真胰岛素原升高5倍，提示OGTT时胰岛β细胞分泌负荷增加。研究结束时，格列美脲加来得时治疗组胰岛β细胞分泌功能改善，表现在整个研究期间真胰岛素原、胰岛素原、和胰岛素裂解产物水平降低。根据患者基线和研究结束前的胰岛β细胞分泌能力进行分析，可以观察到，由格列美脲改为格列美脲加来得时治疗后50%的患者胰岛β细胞分泌能力从IIIa期恢复到II期，在格列美脲治疗组却继续减退。表1  研究结束时与基线时各项指标比较(略) 注：与基线时比较，??p＜0.05，?唱?p＜0.01

　　3  讨论

    总之，本研究证实，在2型糖尿病患者中，睡前补充基础胰岛素，能够发挥快速、积极的短期保护胰岛β细胞功能的作用。
   
　　在2型糖尿病者的治疗中，许多文献都讨论了2型糖尿病的初始胰岛素的治疗选择问题，究竟选择餐前胰岛素替代治疗还是选择基础胰岛素替代治疗，从病理生理学角度考虑，因为基础血糖高，势必加重了餐时血糖高峰的峰值，这样加重了胰岛β细胞的负荷，在糖耐量减低的2型糖尿病者，在两餐之间和夜间的时候，胰岛β细胞分泌胰岛素的功能已经不足，加之餐后的高血糖能够耗竭胰岛素合成的有关裂解酶，结果导致胰岛原分泌增加。然而，胰岛素和胰岛素原的促脂肪分解作用相似，但是胰岛素原降糖的强度仅为胰岛素的10%～20%。另外，胰岛素原是心血管疾病独立危险因素，因为胰岛素原具有明确的降糖作用，尽管其作用较小，在严重的胰岛β细胞功能受损者中，胰岛素原生成增多可能会通过其降糖作用而使得OGTT期间血糖不至于上升过高。因此，胰岛β细胞功能减退和胰岛素原高分泌与糖尿病病程并不一致，高胰岛素原血症常出现在临床显性糖尿病之前。

　　毫无疑问，胰岛素促泌剂能够有效降低血糖。在已经存在胰岛β细胞功能受损的2型糖尿病患者中单独应用胰岛素促泌剂是否有益，这一问题一直存在争议和疑问。本研究中几乎所有患者单独应用格列美脲后HbA1均能够达标（＜7.0%），但是可以观察到，单独应用格列美脲治疗后OGTT期间真胰岛素原升高5～6倍，而应用格列美脲加睡前基础胰岛素治疗后真胰岛素原仅轻度增加。因此相信，恰当的胰岛素剂量能够使得患者的周围血中胰岛素前体分子水平降低。本研究的目的，是证实应用格列美脲加睡前基础胰岛素治疗，能够通过补充内源性胰岛素的分泌和减轻胰岛β细胞的负荷而发挥对胰岛β细胞的保护作用，并且很少增加低血糖发生的危险性。
   
　　一种观点认为，选择餐前胰岛素替代治疗（比如采用速效胰岛素类似物）是最好的胰岛素治疗方案。认为，对胰岛β细胞的保护措施应当从胰岛β细胞受到高血糖刺激时（即餐后状态时）就开始。而本文认为选择基础胰岛素作为初始胰岛素治疗方案，其目的是发挥其夜间对胰岛β细胞的保护作用。过去，作为基础胰岛素治疗的NPH作用曲线不是非常理想，因此应用NPH作为基础胰岛素替代治疗会增加低血糖的危险性。随着长效胰岛素类似物甘精胰岛素的问世，在很多国家服用格列美脲及加睡前甘精胰岛素补充治疗的方案被广大社区医生所接受。但是需要指出的是，这种方法没能兼顾餐时胰岛β细胞功能受损的情况。本研究设计的时候，期望发现外源性基础胰岛素的补充治疗能够发挥对胰岛β细胞的保护作用。本研究另外发现格列美脲加睡前基础胰岛素的应用，能够明显降低清晨空腹状态下多项反映胰岛β细胞功能的指标，与单用格列美脲相比多数患者胰岛β细胞的功能从III期恢复到II期，这证实补充基础胰岛素治疗具有有效的和延长胰岛β细胞的保护作用。因为缺乏与速效胰岛素类似物诺和锐直接比较的治疗资料，因此本研究不能判定，对于胰岛β细胞初始胰岛素治疗基础胰岛素和餐前胰岛素替代治疗方案哪一个更好。还有胰岛β细胞的保护作用是否可持续更长时间，需要在今后的研究中进一步探讨。

    本研究探讨了在血糖控制良好的2型糖尿病患者中，治疗方案从单用格列美脲改为格列美脲加睡前基础胰岛素治疗后，胰岛β细胞功能迅速发生变化，空腹和OGTT期间胰岛素分泌曲线明显改善，这提示该治疗方案具有持续的胰岛β细胞保护效应。这种方案可能是一个简单、安全并且有效的初始胰岛素治疗方案。