胰岛素的制剂、药理作用及不良反应

胰岛素的制剂、药理作用及不良反应

一、胰岛素的分类

    我国常用制剂有每毫升含 40 u 和 100 u 两种规格，使用时应注意注射器规格与胰岛素浓度相匹配。世界卫生组织可能在以后几年内在世界范围将胰岛素的规格定为每毫升含 100 u 的统一规格。

    ( 一 ) 按制剂来源不同的分类

    1 ．动物胰岛素   包括掊胰岛素和牛胰岛素，目前临床常用为猪胰岛素．是从猪胰腺中提取并纯化，其分子结构与人的牛胰岛素仅只有 1 个氨基酸的差别。

    2 ．合成人胰岛素   其生产过程是通过基因工程技术将人胰岛素基因插入酵母菌质粒或大肠杆菌质粒中．所得的胰岛素与人胰岛 13 细胞分泌的胰岛素分子结构完全一样。

    ( 二 ) 按作用快慢和维持作用时间分类

胰岛素的短效、中效和长效的不同作用时间是由于胰岛素 PH 的溶解度不同所致鱼精蛋白和锌降低胰岛素的溶解度而产生的中效和长效的胰岛素。

1 ．胰岛素  胰岛素发现后的前 15 年，只有酸性胰岛素，即可溶性和正规的胰岛素，该胰岛素皮下吸收较快，起效时间和持续时间都较短。酸性胰岛素的优点是酸化后能够灭活胰腺酶的污染物，缺点是一天要注射数次，比较麻烦，且注射部委略有刺激和不适。而且酸性胰岛素不能在注射器中与中性胰岛素混合，降解也较中性胰岛素快。目前已有近乎中性胰岛素面市，衙门问采用氯化钠、磷酸钠和甘油来调节酸碱度和渗透压。应按病情需要餐前半小时皮下注射或肌内注射，作用时间维持 6-8 小时，每日注射 3-4 次。

2 ．超速效胰岛素类似物   皮下注射后吸收速度更快，只需在 3 餐前皮下射，可控制餐后高血糖，每日注射 3 次。使打针和进餐连在一起：

    3 ．中效胰岛索   由于可溶性胰岛素的短效性，从 20 世纪 3() 年代起．研究人员开始效力于寻求一种碱性蛋白质，使其能与偏酸性的胰岛素结合，延长怍用时间，最后从鱼精液中发现了一种草链的、含 30 个氨基酸的多肽，称之为鱼精蛋白。制成了鱼精蛋白胰岛素，主要有鱼精蛋白锌胰岛素 (protamine zinc insulin ， PZI) 。只能皮下注射，不能用于静哒注射。作用维持 14 ～ 20 h ，按病情需要，早餐或晚餐前 1 h 皮下注射，每日 1 次。

    4 ．胰岛素混合应用   是由长效胰岛素与正规胰岛素在注射前临时混合配制。作用持续时间相当于 NPH ，对餐后高血糖控制有利。可按病情需要皮下注射，每 Et 1 ～ 2 次。

5 ．胰岛素锌悬浊液长效胰岛素锌结合胰岛素大大提高胰岛素的稳定性，延缓其吸收。锌作为一种延迟剂，起到了较好的效果，它有三种悬浊液： @semilente 猪胰岛素，非晶体形 ( 半慢 ) 。 ②ultralente 牛胰岛素，晶体形 ( 超慢 ) 。 ③lente ，是 semileffte 与 ultra— lente 以 3 ： 7 比例混合。在临床研究中发现， 3 ： 7 混合的胰岛素更为稳定，成为最实用的胰岛素。  

 6 ．预混型胰岛素   目前常用的有 70 ％中效人胰岛素混悬液与 30 ％人正规胰岛素的混合制剂或两者各半的混合制剂，其作用相当于中效与短效腆岛素的替加，使用前应先摇匀．

  二、胰岛素类似物

  1 ．速效类似物   赖脯胰岛素 (1ispro) ．通过将人胰岛素 H 链 28 、 29 位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收 Aspart 是将 28 位脯氨酸换为天门冬氰酸 ? 它们的共同特点是从六聚体胰岛素变成单体或二聚体胰岛素较人快．通常在注射后 15 min 后起效，达到最高血药浓度的时间为注射后 30 ～ 70min ．持续时间为 2 ～ 5 h ．更适宜于胰岛素泵控制血糖。

 

 

    2 ．特慢类似物   甘精胰岛素 (glargine insulin) 。是通过重组 DNA 技术生产的长效胰岛素类似物。 glargine 是甘氖酸 ) 和精氦酸的组合缩写．其特点为 A 链 21 位天门冬氨酸换成甘氨酸．在 B 链末端加两分子精氦酸 (B31 Arg ， B32Arg) ．使等电点从 pH5 ． 4 升至 6 ． 7 ．胰岛素在皮下吸收缓慢．稳定性增加．模拟人体基础状态的胰岛素分泌。起效时间为 1 ． 5 ～ 2 h ，持续 24 h ，没有峰值。临床研究证实应用甘精胰岛素控制血糖可使夜间症状性低血糖的发生率明显降低。适合基础胰岛素分泌较低患者的胰岛素治疗。

    肺吸入胰岛素：已知人肺泡上皮细胞可被胰岛素透入。近年来研制了新的胰岛素干粉制剂及气溶给药系统。肺吸入胰岛素的吸收较皮下注射为快，血胰岛素浓度的重复性与皮下注射相仿，一次吸入 250 u ，血浓度可在 10 rain 左右达 20 u u ／ ml 。治疗 1 年后肺功能检查无变化。

三、胰岛素的药理作用

胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起多方面的作用：首先，促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖的主动转运，吸收的葡萄糖分解代谢、生成能量，或是以糖原或二酰甘油的形式贮存起来；促进肝摄取葡萄糖并转变为糖原；抑制肝糖原分解及糖异生，抑制肝葡萄糖的输出；促进组织对碳水化合物、氨基酸、脂肪的摄取，加速蛋白质的合成以及抑制脂肪细胞中游离脂肪酸的释放，抑制酮体生成，调节物质代谢。对于胰岛素分泌有缺陷或不足的糖尿病患者，注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢紊乱，主要是血糖过高，并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生：

    现对胰岛素作用机制的研究有了显著进展．发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体相结合，然后引发一系列的生理效 J 立，包括葡萄糖等物质经细胞膜的转运，多种酶的激活或抑制，细胞的生长发育等。

四、胰岛素与其他药物的相互作用

    ( 一 ) 拮抗胰岛素作用的药物

    1 ．糖皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、胰升糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺索、噻嗪类利尿剂、苯乙丙胺、苯妥英钠等可升高血糖浓度．合用时应凋龌这些药或腆岛素的剂量。

2 ．升血糖药物如某些钙通道阻滞剂、可乐定、丹耶唑、二氮嗪、生长激豢、肝素、 H 2 受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、磺吡酮等可改变糖代谢，使血糖升高，因此胰岛素同上述药物合用时应适当加量。

3 ．吸烟   吸烟可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降血糖作用。

    ( 二 ) 协同胰岛素作用的药物

    1 ．口服降糖药与胰岛素有协同降糖作用的药物可增加胰岛素的降糖作用。

    2 ．抗凝药、水杨酸类、磺胺药类及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，从而使血液中游离的胰岛素水平增高。

3. 受体阻滞剂如普奈洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应．干扰机体调节血糖功能，与胰岛素同用可增加低血糖的危险，并可能掩盖某些低血糖的症状，延长低血糖的时间。

    4 ．中等量至大量的乙醇可增强胰岛素引起的低血糖的作用．可引起严重、持续的低血糖，在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生。

    5 ．氯喹、奎尼丁、奎宁等可延缓胰岛素的降解，使 IfⅡ 中胰岛素浓度升高从而加强其降血糖作用：

    6 ．血管紧张素转换酶抑制剂、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、吡多辛、茶碱等可通过不同方式直接或间接影响致血糖降低，胰岛素同上述药物合用时应适当减量。

    7 ．奥曲肽可抑制生长激素、胰升糖素及胰岛素的分泌，并使胃排空延迟及胃肠道蠕动减缓，引起食物吸收延迟，从而降低餐后高血糖，在开始用奥曲肽时，胰岛素应适当减量，以后再根据血糖调整。

     吸烟还能减少皮肤对胰岛素的吸收，因此正在使用胰岛素的吸烟的糖尿病患者突然戒烟时须适当减少胰岛素的用量。