妊娠合并血液系统疾病诊治 刘兴会 周淑

妊娠合并血液系统疾病诊治

刘兴会 周淑

 

摘要:妊娠合并血液系统的疾病如贫血、血小板减少、白血病等都会引起孕妇产前或产后出血。产科医生应与血液科医生加强合作,密切监护孕妇,制定适宜的治疗与保健方案,争取胎儿正常发育,减少甚至避免产科出血。

  Abstract:Pregnancy complicated by hemato logica ldiseases such as anaem ia,thrombocy topenia and leukem ia can lead to prenatal or postnatal hemorrhage of pregnant woman.O bstetr ic ians should collabo rate with hem ato logist on the guardianship of pregnant woman and make a proper treatment and health care plan so as to ensure the normal development of thefetus,reduce or avoid hemorrhage in pregnancy.

  Keywords anem ia;thrombocytopen ia;leukem ia ;hem orrhage;pregnancy

  妊娠合并血液系统疾病越来越常见,因为随着医学水平的提高,很多患有血液系统疾病的妇女生存期延长,合并妊娠的几率增高,还有一部分患者由于经济水平低或保健意识差,在妊娠前不知自己患有血液系统方面的疾病,妊娠中晚期出现严重症状才到医院就诊,这使产科医生在妊娠处理方面处于极度的被动状态,对于严重结局(如顽固性出血,感染,休克等)不能有效地救治。因此作为产科医生应加强对孕妇的检查和监测,放宽思路,及早筛查、鉴别血液系统各类疾病,与血液科医生协作,力争母婴安全。下面对几种常见的妊娠合并血液系统疾病的诊治进行重点介绍。

 

1妊娠合并血小板减少

   血小板减少是因血小板的质和量发生异常而引起的以贫血、出血、感染为特点的疾病。成人血小板<150×109/L即可诊断血小板减少症。我国的分度为:血小板计数(100~150) ×109/L为轻度减少,(50~100) ×109/L为中度减少,<50×109/L为重度减少[1-2]。相关指南指出:当发生血小板减少时,首先停止使用可能导致血小板减少的药物,伴出血症状时应住院治疗,同时排查血小板减少的假象。当患者血小板为(150~100)×109/L不伴出血,无出血风险时,应积极寻找病因,加强随访;当患者血小板<100×109/L不伴出血时,应停止可能引起血小板减少的药物,完善辅助检查(血常规,骨髓检查),请血液科医生会诊等;当患者有出血症状时应请血液科医生协助查找原因[3]。血小板减少的原因很多,但治疗方案、疾病预后迥然不同。有不需要特殊治疗的,如妊娠期血小板减少症;也有预后极差,可引起孕期及产后出血,病死率达70%~80%的血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP),溶血性尿毒症综合征(hem o lytic uremic syndrom e,HUS)等。这需要产科医生与血液科的医生一道寻找病因,制定诊疗方案。这里着重介绍病死率较高,治疗方案特殊的TTP。

1.1妊娠合并TTP诊断  TTP是一种罕见的以血栓性微血管病(全身的小动脉和毛细血管出现广泛的透明样血栓,进而出现血管闭塞、局灶性坏死和出血)为主要病理变化的综合征。虽然罕见合并妊娠,且常继发于子痫前期,HELLP综合征,但可引起母亲孕期及产后出血,导致母亲病死率达70%~80%。目前诊断TTP仍缺乏特异性的指标,临床以五联征出现,即:(1)微血管病变溶血性中度至重度贫血,外周血中查见破碎的红细胞≥2%,LDH>600U/L。(2)血小板减少性紫癜,表现为皮下淤斑、淤点等,也可能出现内脏出血、脑出血等严重的出血。(3)神经精神症状,如头痛、呕吐、神志模糊、昏迷、抽搐等。(4)低到中度的发热。(5)肾功能损害,表现为蛋白尿、血尿、无尿、尿素氮及肌酐升高。有40%的TTP患者有此 五联征 ,70%有前三种症状的三联征临床表现。血常规检查可见贫血、破碎的红细胞、有核红细胞等,网织红细胞增多,血小板可减少至(1~50) ×109/L。尿检可见血尿、蛋白尿。肝功显示LDH升高,高胆红素血症,血肌酐、尿素氮升高。但患者的PT、APTT等凝血功能正常,DIC检查阴性,Comb’ s实验阴性。妊娠合并3组以上临床表现及非特异性辅助检查,同时在排除其他疾病的基础上方可诊断妊娠合并TTP。

1.2 妊娠合并TT P鉴别诊断  主要与溶血性尿毒症综合征(HUS)相鉴别。两者都是血栓性微血管病,鉴别较为困难。HUS一般无神经精神症状,常发生产后急性肾衰、无尿,此两个临床特征常作为HUS的特征临床表现。HUS治疗方法与TTP相似。其次应与重度子痫前期和HELLP综合征相鉴别,两者都有微血管病的表现,伴肾功改变,有时很难与TTP和HUS鉴别,也可能导致对TTP和HUS的过度诊断。应着重了解患者是否合并有高血压、蛋白尿等子痫前期的症状,以及妊娠前是否有血小板减少病史。终止妊娠是治疗子痫前期和HELLP综合征的重要手段,分娩后症状和血小板快速回升。如果HELLP综合征患者病情在产后72h进一步恶化,血小板进行性下降,LDH快速升高,外周血中找到破碎的红细胞,排除其他疾病,要警惕TTP和HUS,此时应考虑血浆置换的治疗方案。妊娠合并过敏性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)时患者妊娠前有血小板减少病史。孕前没有发现血小板减少的妊娠合并ITP在分娩前仍难以与妊娠期血小板减少症鉴别。与TTP比较过敏性紫癜主要以出血症状为主,一般无明显的肾功能损害和神经精神症状。大多数指南建议血小板低于20×109/L应给予治疗,而且不需要治疗到正常的血小板值,只需治疗到预防严重出血的安全值,主要采用糖皮质激素治疗,必要时切除脾,输注血小板。

1.3妊娠合并TT P的治疗  血浆置换已成为TTP的首选治疗,能使特发性的TTP患者的死亡率从90%下降到20%。但血小板输注可能会加剧临床症状,当怀疑TTP时不宜输注血小板。产后TTP应加强随访,定期血浆置换治疗。HELLP综合征与TTP都是血栓性微血管疾病,适时分娩是治疗的第一步,当在临床上鉴别困难时,血浆置换对重度子痫前期、子痫、HELLP综合征也是合适的。

 

2妊娠合并贫血

  妊娠合并贫血较为常见,占90%[1-2]。孕妇贫血以缺铁性贫血最为常见,只要及时补充铁剂,对母儿不至于造成严重后果,我国已经有规范化的治疗方案,在这里不再赘述。贫血孕妇的母儿预后取决于贫血的程度与贫血的原因。如孕妇合并中重度贫血及再生障碍性贫血(简称再障),可发生严重的贫血、出血、感染等,严重者甚至死亡。产科医生在临床上遇见补铁治疗贫血但疗效不佳时,除了考虑地中海贫血外,不能忽略再障的可能。

2.1妊娠合并再障诊断  再障是因骨髓造血组织明显减少,导致造血功能衰竭,引起外周血象全血细胞(红细胞、白细胞、血小板)减少所发生的贫血。妊娠合并再障发病率为5%~10%。目前,有1/3再障患者的病因明确与化学物质、放射性物质、感染、白血病以及免疫系统疾病有关,另2/3患者病因不明。目前认为妊娠不是再障的原因,但妊娠可能使病情加重[4]。因白细胞减少发生的严重感染是孕产妇死亡的主要原因,而严重的颅内出血也是孕妇死亡的原因之一。妊娠合并再障时出血多局限于皮肤及黏膜,严重的出血可以发生在蛛网膜下腔。根据临床表现(贫血、出血、感染等)、血象三系减少、骨髓穿刺示骨髓增生低下,再障的诊断基本可以确立。

2.2妊娠合并再障的处理  在再障病情未控制之前应严格避孕,不能妊娠。血红蛋白<60g/L以下的早孕应尽早终止妊娠。在孕早期应做好输血准备终止妊娠,术后加强抗感染。妊娠中、晚期时,因终止妊娠已有较大危险(如感染,出血等风险),应加强支持治疗至足月分娩。相关指南重点提及妊娠合并再障时支持疗法占有重要的地位,包括休息、加强营养、定期多次输血,血小板应保持在20×109/L以上,选用广谱抗生素预防感染。尽量经阴道分娩。在计划分娩前,应纠正Hb至80g/L、血小板20×109/L以上,并且准备充足的新鲜血[5]。分娩时,会阴切口不宜过大,防止产伤,产后仔细检查软产道,缝合伤口,防止产道血肿形成。有学者建议有产科手术指征者行剖宫产术时,术中一并切除子宫,以免引起严重的出血及感染。

 

3妊娠合并血液系统肿瘤

  较为少见。妊娠合并白血病文献中常常是个案报道,但它是妊娠合并血液系统肿瘤中最常见的,国内外报道的发病率为(1~17.78)/万不等[6 7]。妊娠合并白血病时可以出现贫血,出血,感染,常合并其他病理妊娠,如妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等,某些白血病还容易并发弥散性血管内凝血。胎儿的自然流产率增加,早产及死产发生率可高达40%,低体重儿发生率是正常妊娠的3~4倍[8]。一般认为,妊娠不会影响白血病的自然过程,但白血病使孕妇发生出血、感染、甚至败血症、脑出血的危险较正常孕妇明显增加。随着联合化疗的进展、骨髓移植成功率的增加,白血病的缓解率与生存期相应提高,使得白血病合并妊娠机会亦有增多,需由妇产科与血液科共同管理。

3.1妊娠合并白血病的诊断  白血病的症状常不典型,如疲劳、食欲不振,贫血,粒细胞增多等与早孕反应相似,使妊娠期白血病的最初诊断困难。妊娠期如果出现无法解释的贫血、发热和出血倾向,或少见的颅内出血、消化道出血,心包积液、心脏扩大及心力衰竭的体征时,应高度怀疑白血病。应及时进行血液检查,必要时作骨髓穿刺(妊娠不是骨髓穿刺的禁忌证),细胞免疫学检查及遗传学检查等,几乎可以确诊所有类型的白血病。

3.2妊娠合并白血病的处理

3.2.1妊娠合并急性白血病一旦确诊应尽早进行大剂量化学药物治疗[9]。妊娠早期急性白血病应及时终止妊娠,术后及早予以化疗。妊娠中晚期的急性白血病,应进行化疗并辅以支持疗法,争取在病情缓解后分娩。目前学者认为妊娠不会影响慢性白血病的自然病程、对化疗的反应以及预后,所以无须终止妊娠,如果因为妊娠而终止了慢性白血病的治疗可使孕妇病情恶化[10]。

3.2.2终止妊娠的处理  终止妊娠前支持治疗是重要基础。贫血者可输注同型红细胞;血小板显著减少并有严重出血者,尽量多次输注来自1个献血者的血小板,可避免患者产生抗血小板抗体;用广谱抗生素预防和治疗感染;发生D IC时,应及时输注新鲜血液,据出血情况及实验室指标不断调整IC治疗方案。由于早产儿对化疗药物的清除能力低,孕妇经治疗后骨髓的恢复要一定的时间,建议白血病的孕妇在化疗后2~3周待胎儿成熟时终止妊娠。除非有手术指征,应尽量避免不必要的手术操作,术前备新鲜血、血小板、纤维蛋白原及凝血酶原复合物等凝血因子,预防感染。妊娠合并白血病的新生儿均应按高危新生儿处理:新生儿出生后查血象及染色体;人工喂养;产前如应用大剂量皮质激素,新生儿出生后应用激素。

由此可见,早孕期的一些症状如疲乏,牙龈出血等非特异性的症状与血液系统的疾病极为相似;而有的血液疾病患者在妊娠中晚期发生严重的出血首诊却在妇产科,这就需要产科医生从以下几个方面及早排查血液系统疾病,制定相应的诊疗方案,减少严重并发症的发生。(1)重视病史:多数妊娠合并血液系统患者在妊娠前已经有症状,如疲乏,点状的出血等。注意询问家族史,往往如白血病,再障,ITP等疾病是有家族史的。要追问孕前一切可能的检查,包括孕早期的检查,不能忽视早孕期下级医院,如乡村医院的血常规检查,这往往是判断孕妇是否既往有血液疾病史,还是妊娠导致的血液疾病(如血小板减少,妊娠期高血压疾病等)的重要依据。对于凶险性的血液系统疾病如再障、TTP、HUS以及产科的并发症重度子痫前期、HELLP等,易引起DIC,难以纠正的出血性疾病,应重视患者的症状(头痛,咳血等),生命体征,包括尿量,尿色等,借以判断病情的轻重,以便及时调整治疗方案。(2)重视辅助检查:血液系统的疾病的诊断首先是血常规的检查,如再障三系降低,白血病白细胞异常增高,这是进行下一步检查(如骨髓检查,细胞遗传学检查等)的重要依据。其次重视骨髓穿刺,凝血功能,肝肾功的检查,可以鉴别一些特殊的疾病如血栓性疾病。(3)及早联合血液科医生早诊治:严重的或未控制的血液系统的疾病(如再障)是不能妊娠的,否则会在孕中晚期难以控制病情,严重的可致孕产妇死亡。所以应联合血液科的医生共同制定保健方案。(4)重视围分娩期的处理:分娩前即制定治疗方案,如加强支持治疗如少量多次输注全血、血小板,预防控制感染;做好孕产妇的出血(备好缩宫素,卡前列素氨丁三醇等),感染,产伤等防范。血液科,麻醉科,儿科甚至重症监护的医生应参与分娩的监护。产时出血时应当机立断的切除子宫(如合并再障时)等。

总之,对于孕晚期出血的孕妇,不管是症状较轻的贫血,还是病程凶险的TTP、白血病,都应引起产科医生的足够重视,通过了解病史、分析生化检查,对阴道出血的病因做出初步判断,制定保健方案,提高母儿的生存质量,降低围产儿患病率及死亡率。

 

参考文献

[1]  乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:175

[2] 曹泽毅.中华妇产科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2004:615-626

[3] Finnish Medical Society Duodecim.Thrombocytopen ia[M] //EBM Guidelines.Ev idence Based Medicine [Internet]. Helsinki, Finland: Wiley Interscience. John W iley&Sons,  2007:12 

[4]Cunningham FG,M acDonald PC,GantN F,et al. Williams Ob stetrics [M] .21 th ed.N ew York:Science Press,2002:1315-1316.

[5] Marsh JC,Ball SE,Cavenagh J,et a.l Guidelines for the diagnosis and management of ap lastic anaem ia [J].Br JH aematol,2009,147(1):43-70

[6] Shapira T.How I treat acute and chronic leukem ia in pregn ancy[J].Blood Re v,2008,22(5):247-259

[7]王志启,王山米.妊娠合并白血病14例临床分析[J].中华妇产科杂志,2003,4(38):233

[8]Apperley J.CML  in pregnancy and childhood[J].Best PractR esClin Haem ato,l 2009,22(3):455-474

[9] Bottsford-Miller J,Haeri S, Baker AM,et a.l Bcell  acute lymphocytic leukem ia in p regnancy[J].Arch Gynecol Obstet 2010Aug 18[Epub ahead of print].

[10] Kuwabara A,Babb A,Ibrahmi A,et al. Pooroutcome after rein troduction of imatinib in paients with chronic myeloid leukem ia who in terrupt therapy on account of pregnancy withou t having achieved an optima l response[J].Blood,2010,116(6):1014-1016