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二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展
源：http://www./blogs/medtoday/article_47435.html
钙拮抗剂（Calcium antagonists）又称钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers），能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力[1]。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高血压，缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等[2]，是一类应用广泛的心血管药物，根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类[3]：（1）二氢吡啶类；（2）苯基烷胺类；（3）苯并硫类；（4）二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类钙拮抗剂是本世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，自从1975年第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平上市以来，已先后成功地研制了尼卡地平等十几个二氢吡啶类药物[4]。因本类药物疗效显著，副作用小而倍受重视，本文对近期1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂的进展作一概述。
1、二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系
通过多年体内、外实验和放射配体结合实验等研究得出二氢吡啶类药物具有如下构较关系：①1，4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；②3，5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增强，当一侧烷氧基体积增大时，则活性增大；③4位为苯环取代，苯环邻位和间位有吸电子基团时活性增强；④2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；⑤X射线衍射表明，1，4-二氢吡啶环为船式结构，苯环上的邻位或间位取代基使苯环结合能力[5]。近年来人们在对二氢吡啶类药物的构效关系进行结构改造，使其在作用时间、生物利用度和选择性等方面取得了显著改善，一些具有明显的化学和生物学特点的新品种不断涌现。
2、近期研制品种
2.1 Cinildipine(FRC-8653,1)
日本富士株式会社1996年上市的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有钙通道阻滞作用。能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到缓慢长效降压作用。此外，还能选择性地作用于血管，使血管扩张，其口服2小时后达到最大血药浓度，半衰期为8-9小时，体内血浆蛋白结合率为77-86%。毒性小，小鼠口服LD50为5g/kg。口服用药，每日一次5-20mg。可治疗各种程度的高血压[6]。
2.2 Arandipine(MPC-1304-2)
日本Taiho公司于1996年上市的强盗和二氢吡啶类药物，能立体选择性地抑制钙通道,且与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。此外，还能作用于α-肾上腺素能受体，调节血管收缩。增加肾血流量。实验表明，其S构型起主要药理作用，S型的降压作用为R型倍。Arandipinc是消旋体[7]。其经胃肠道迅速吸收，在体内分布快。口服30分钟后达到最大的血药浓度，血浆蛋白结合率为84-95%。降压作用为硝苯地平的3倍，口服每日一次3-10mg。是一强效长效钙通道抑制剂[8]。
2.3 Lercandipine(Rec-152375，3)
意大利Recordati公司1997年上市的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择结作用于血管。能使冠状动脉和外周血管扩张，具有平缓降压作用。其S构型为主要活性异构体。Lercandipine降压作用为尼群地平的2-3倍，作用时间也延长，心动过速等副作用较少[9]。口服每日一次，10mg或20mg。适用于轻、中度高血压的治疗。
2.4 Watanidipine hydrochloride(AE0047.4)
由日本Green Cross公司研制，是目前正在进行Ⅲ期临床研究，具有长效降压作用的二氢吡啶类药物，其5位酯基侧链为取代氨基苯烷基结构，在以往的二氢吡啶类药物中，如硝苯地平类似结构的钙拮抗剂，其侧链酯基结构呈电中性，因而水溶性差、吸收不好；尼卡地平结构的药物酯基引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗作用。Green cross公司在寻找长效二氢吡啶类药物时，设想用一个取代的氨基和一个苯环代替尼卡地平等药物酯基侧链的氨基结构，通过苯环的脂溶性和大的取代基团空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想,把以往有扩张血管作用的桂利嗪、氟桂利嗪和曼尼地平等药物的二苯甲基哌嗪结构作为其利用的氨基，合成一系列氨基苯烷基酯的二氢吡啶类化合物，其中得到的AE0047活性最佳[10]。该化合物结构比 1990年上市的曼尼地平侧链多一个苯基。起效虽然较曼尼地平慢，但作用的时间延长，疗效增高。药理实验表明，AE0047没有首次过效应，降压作用为尼群地平的10倍，具有长效、高效的特点。此外还能选择性地作用于双侧颈动脉，可减少脑水肿和脑中风的发生，并能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某种脑血管疾病治疗[11]。
2.5 Efonidipine hydrochloride ethanol(NZ-105,6)
本口是日本Nissan公司于1994年上市的新型结构的二氢吡啶类钙拮抗剂。其5位以独特的环磷酸代替了以往的酯基结构，使药物具有了良好的亲水性和较好的生物利用度。NZ-105与受体作用方式独特，能影响膜的通透性，抑制钙通道，对血管平滑肌选择性高，而对心肌细胞影响较小，治疗高血增压时不影响心脏功能。口服3小时后达到最大血药浓度，药效维持时间为9小时；副作用小，没有药物积蓄现象，长期服用未见耐受性和反弹现象。该药可与ACE抑制剂合用治疗高血压。口服每日一次20-40mg，为一新型长效降压药物。另一个二氢吡啶磷酸酯化合物DHP-218目前正处于Ⅲ期临床研究阶段，其4位仍为2- 硝基苯取代，5位含有环磷酸酯结构。据报道它的活性是硝苯地平的7倍。具有了环磷酸酯基团的二氢吡啶类钙拮抗剂是该类药物的亲水性和生物利用度大为改善。
2.6 CD-349（7）
本品是二氢吡啶的有机硝酸酯衍生物目前正在进行Ⅲ期临床实验。有机硝酸酯类化合物用于心绞痛的治疗子有百年历史，疗效确切。临床上有机硝酸酯药物可与二氢吡啶类药物同时服用，用于伴心绞痛的高血病人的治疗。日本的Taiho公司合并两类药物结构于同一分子中，设计合成了一类新型结构的化合物，并利用定量的构效关系，对27个此类化合物时行回归分析，预测出，CD349应具有最佳生物活性。药理实验表明，CD-349同硝苯地平有相同的药理活性，能抑制钙通道，扩张血管，且能选择性增加脑部血流量，其与受体的结合和解离常数分别为尼群地平的10.4和8倍[13]。具有起效慢、分布好、代谢慢的特点。为一长效钙拮抗剂。此外,该化合物还能抑制环核苷酸焦磷酸二酯酶，增加cGMP的水平，减少心肌作功量与耗氧量[14]。可用于伴有心绞痛的高血压的治疗。另一个进入Ⅲ期临床的有机硝酸酯的二氢吡啶类药物CD-832（8），是将新的有机硝酸酯药物尼可地尔分成两部分，分别接在二氢吡啶类药物的两个酯基侧链上。CD-832能抑制钙离子内流，并选择性地引起血管扩张，降压迅速,口服给药后6分钟内达到最大作用。同时可在不影响cfATP情况下增加cGMP的含量，使静脉血管平滑肌松弛。还能选择性地作用于冠状动脉，解除冠状动脉痉挛。发挥了钙拮抗剂抗高血压和有机硝酸酯抗心绞痛的双重作用[15]。二氢吡啶类有机硝酸酯结构药物的开发，为二氢吡啶类和其它类似药物分子设计提供了一新的思路。
2.7 Palonidipine hydrochloride(TC-81,9)
这是由日本Teijin公司开发的4位苯环2?5'位双取代的新型二氢吡啶类药物，目前正在进行Ⅲ期临床。人们在二氢吡啶类药物酯基侧链中引入水溶性基团改善吸收，引入大基团延缓代谢，寻找长效药物的同时，也对4位苯环取代进行了深入的研究。根据二氢吡啶类药物的构效关系，苯环的邻或间位有吸电基团取代时疗效增强；但间位被长链基团取代或对位被取代时活性降低。近年来，人们对苯环的多取代进行了研究。用不同的吸电基团的尼卡地平分子上的苯环的2，3位和2，5位进行取代，合成了在苯环上具有不同取代基团双取代的二氢吡啶类化合物。药理实验表明，这些化合物的作用效果和作用时间都优于尼卡地平，特别是2，5位双取代结构的化合物活性更高，作用时间更长。研究也表明双取代邻位有小体积吸电基团取代时，疗效降低[16]。通过对侧链酯基的改造，在2，5位双取代氨基酯中得到的TC-81具有最佳药理活性。其降压作用为尼地平的7-14倍，作用时间为其2倍，t1/2α和t1/2β分别达到42.9-56.2h和61.5h。口服吸收迅速，1-2小时后达到最大血药浓度，血浆蛋白结合率86%。长期服用用耐受性和反弹现象[17]，是一个被临床看好的药物。
2.8 Elgodipine hydrochloride(IQB-875,10)
这是新一代的二氢吡啶类药物，苯环2，3位有甲缩醛的氧桥连接。因有特异的结构而在二氢吡啶类药物的大家族中表现出特殊性质：①水溶性好，可制成口服液；②对光和热稳定；③高选择性，对血管平滑肌的作用是对心肌作用的10-100倍；④强效的抑制钙通道作用，而且还阻滞慢通道；⑤良好的耐受性,副作用小。8天内每天口服IQB-875双倍剂量（20mg×2），5天后达到稳定的血药浓度，其值为口服单一剂量（20mg)的3倍，半衰期第1天为1.9小时。8天后增到18小时[18]。Elgodipine由IQB公司研制，目前正在进行Ⅲ期临床。
2.9 Lemildipine (NB-818,11)
在构效关系研究的基础上，对2位烷基进行改造得到了又一新型结构的二氢吡啶类药物。人们在对4位苯环、3，5位酯基侧链改造的同时，也对2，6位低级烷烃进行结构修饰，试图寻找高生物利用度、长效的药物Pfizer公司合成了一系列的2位氨烷氧基取代的化合物，其中氨氯地平于1990年上市，其口服生物利用度达到100%，半衰期为30小时，是目前二氢吡啶类药物市场销售最广的药物之一。日本的万有公司则合成了2位氨羰氧基取代的化合物，其中NB- 818显示了较突出的药理活性。其毒性小，小鼠口服LD50达5g/kg。口服每天10-20mg，有良好的降压作用，可与ACE 抑制剂或β受体阻断剂同时服用以治疗高血压。而且NB-818能选择地作用于基底椎动脉，增加脑血流量，作用较尼莫地平缓慢，长效，可阻止脑缺血后的神经损害。此外还能提高小鼠的记忆力。NB-818目前正在进行Ⅲ期临床。
3、结束语
二氢吡啶类钙拮抗剂是临床应用较广的心血管药物。长期使用可有效地控制血压，较少的引起反射性心动过速或体位性低血压。对伴有心绞痛、高血脂、心律失常、偏头痛的高血压患者，二氢吡啶钙拮抗剂可作为首选药物[1]。近年来研制和开发的二氢吡啶类药物结构变化较多，主要表现为：①二氢吡啶类侧链酯基中烷氧具有大而复杂的结构；②4位苯环取代和2位烷基也发生变化；③某些已有的心血管药物分子中有效片断，如有机硝酸酯和环磷酸酯等已被引入新型二氢吡啶钙拮抗剂分子中。这些改变使新的二氢吡啶类药物在药动学方面显示出新的优点，同时治疗作用也各具特色：有的降血压作用强，有的对心绞痛有效，有的可抗心律不齐，有的对脑缺血有缓解作用[21]。除上述品种外，目前还有不少品种处于Ⅲ期临床如Pramidipine、Darodipine、 CS-905和 Oxodipine等，处于临床Ⅱ期的有NC-100、 Niguldipine和 cronidipine等。尽管根据一些研究结果推测，长期使用钙拮抗剂尤其是短效钙拮抗剂可能会对心血管疾病患者造成不利影响，但此类药物尤其是对长效钙拮抗剂仍是各大制药公司竞相研制的品种，因此虽受到 aCE抑制剂、血管紧张素、Ⅱ受体拮抗剂等的挑战，但二氢吡啶类钙拮抗剂仍可作为治疗各种程度的高血压，心绞痛以及心律失常的一线药物。其确切的疗效、广泛的作用和相对低谦廉的价格，同其类型心血管药物相比仍占有优势。今后,继续深入研究二氢吡啶类药物与受体的作用机制及构效关系，寻找长效、高选择性和副作用小的药物并开辟此类药物新的临床就用范围，将为二氢吡啶类药物展现新的前景。
（范佳音摘抄整理）
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