复杂性区域疼痛综合征诊疗进展

复杂性区域疼痛综合征诊疗进展

华盛顿大学医学院疼痛中心 易晓彬 1864年，美国著名神经病学家 S.Weir Mitchell首次使用"Causalgia"（灼痛） 一词描述了因枪伤导致外周神经损伤后引起的剧烈疼痛（1）。当时正值美国南北战 争，Mitchell 医生在费城陆军医院工作，他观察到神经枪伤后的士兵诉说患肢灼 热，疼痛难忍，疼痛超敏，并伴有肢体局部皮肤温度和颜色的变化，这就是目前我们所知道的复杂性区域疼痛综合症第二型 （complex regional pain syndrome type II, CRPS II )。本世纪初，德国外科医生 Paul Sudeck 发现了一些肢体骨折的患者患肢十分疼痛，皮肤颜色改变，局部水肿，并出现软组织和骨组织萎缩现象（Sudeck′s atrophy）。他认为这种现象与交感神经反射参与有关。后来，人们认 识到很多其他原因如创伤，肢体石膏固定，甚至轻微的关节扭伤亦可引起类似的临床征象。这类患者的共同特点是心理紧张；受伤肢体烧灼样疼痛或其它类型的剧烈疼痛，对痛刺激和非痛刺激都非常敏感；受伤肢体区域性自主神经改变 (autonomic changes)和萎缩；最终导致功能丧失。这一临床征侯群称之为复杂性 区域性疼痛综合症 (CRPS)。CRPS分为两种类型。第一型旧称为反射性交感性肌 萎缩(reflex sympathetic dystrophy, RSD)；第二型（CRPS II）旧称为灼痛。这些旧的命名非常混乱，同时也不利于对这一疾病的研究。例如，在CRPS第一型中，造成这种病理改变的反射现象从未找到过，很多病人的这种疼痛也并非由交感神经所介导，肌萎缩现象并不总是发生等等。因此，世界疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain, IASP) 命名委员会于1994年建议根据病因的不同称为CRPS第一型和第二型。第一型与软组织等损伤有关，第二型与外周神经损伤有关。 病因学 引起 CRPS 第二型的原因比较简单，任何原因如枪伤，刀伤，神经丛，神经根损 伤，带状疱疹等导致了外周大神经的损伤，便可能诱发第二型复杂性区域疼痛综合征。但引起CRPS第一型的原因很复杂。各种外周软组织的损伤，关节韧带扭伤，骨 折，关节脱位，石膏固定，外科手术等都可引起。有些CRPS第一型的患者找不 到病因，可以是特发性的(Idiopathic)。晚近的报道表明，中枢神经系统的损伤如脊髓创伤，脑梗塞，脑肿瘤以及内脏的损伤如急性心肌梗塞等亦可引起外周复杂性区域疼痛综合症。 一些研究CRPS的权威认为肢体的闲置和失用(Inmobilization and Disuse)以及受伤时心理应激（stress）是导致CRPS发病的危险因素。 病理生理学 CRPS的病理生理机制尚不十分清楚。如前所述，通常情况下CRPS的发生伴随有外周神经，软组织甚至骨组织的损伤。损伤本身可直接导致C纤维和A- delta纤维 的传入冲动增加并导致过敏现象。同时，疼痛防卫反射（Nocifensor reflex）的建立激活交感神经系统和运动神经系统，在相应的脊髓节段产生的炎性细胞介质放大机体对损伤的反应。前列腺素（PGE2），细胞介素(IL -1,IL-6,TNF-alpha)和激肽联合作用激活细胞内的磷酸激酶（PKA和PKC）导致钠通道开放，钠电流增加，外周痛觉感受器致敏。持续的高频率的C纤维传入冲动及其在损伤部位, 释放的神经活性调质如SP等清除镁离子对NMDA受体的阻滞而增加钙离子内流，从而改变疼痛传导神经元（pain transmission neurons, PTN）的冲动释放，导致中枢 致敏（central sensitization）。临床表现为疼痛过敏和皮肤超敏（allodynia and hyperpathesia）。另外研究表明中枢过敏，疼痛易化（pain facilitation）和放大(amplification）现象与神经免疫的相互作用，神经胶质细胞和星状细胞释放的活性物质有关（２）。 躯体刺激，精神刺激及情绪反应等可激活交感神经系统而加重CRPS患者的疼痛。交感依赖性疼痛 (sympathetically maintened pain,SMP）可以被交感神经阻滞如 星状神经节阻滞，酚妥拉明阻滞所缓解。CRPS 的患者可以有或没有交感依赖性 疼痛。有些CRPS的患者没有交感依赖性的疼痛而对交感神经阻滞无反应。而有 些其它的神经病理性疼痛如疼痛性多发性外周神经病甚至关节炎等可有交感依赖性 疼痛。对交感神经阻滞不敏感的CRPS疼痛称为交感独立性疼痛（sympathetically independent pain, SIP）。CRPS患者可同时具有SMP和SIP。有人认为大多数 CRPS患者早期具有交感依赖性疼痛，随着时间的推移，交感神经维持的疼痛转变成交感独立性疼痛。 临床表现 疼痛是CRPS共同的表现。然而疼痛的程度与组织损伤的程度不一致，疼痛异常剧烈。虽然疼痛可发生在体表的任何部位，如颜面和生殖器等处，但最常见的是单 侧的手和足。疼痛可以是烧灼感，刺痛，深部钝痛和皮肤超敏。非痛刺激如微风，床单或衣服接触等均可引起剧烈疼痛（allodynia）。在疼痛部位，可出现水肿， 皮肤颜色和温度改变，出汗异常，肢体无力。有些患者甚至感觉到患肢与躯干相分离。体格检查除发现上述改变外，还可发现毛发生长异常，肌肉震颤或痉挛甚至 肢体假瘫。晚期可出现皮肤，指甲，肌肉甚至骨骼萎缩。 在某些CRPS患者，疼痛和其他症状可缓慢地向躯干蔓延。在极少数情况下，CRPS的表现可以在对侧的相应部位出现，称为镜影（mirro）。例如某患者CRPS发生在左手掌，其右手掌相对应的部位也可出现相同的 CRPS 表现。镜影的产生是 自发的，其原因还不清楚。 CRPS病人多伴有紧张，焦虑和抑郁等症状。 诊断和鉴别诊断 最近美国《家庭医生》（Family Practice）报道，CRPS的诊断在美国没有引起足 够的重视。其发病率比目前的诊断率要高（underdiagnosis）。早期诊断是成功 治疗的关键。所以熟悉其诊断标准非常重要。CRPS的诊断完全根据病史和临床 表现，没有必要实验室检查和影像学检查来建立诊断。 IASP于1994年（Orlando）建立的CRPS诊断标准包括： （１）疼痛出现在有害刺激 (如软组织损伤，神经损伤，骨折等) 或肢体闲置以后; （２）自发性疼痛和痛觉过敏，疼痛的程度和有害刺激不成比例； （３）在疼痛区域具有组织水肿，皮温改变（温差>１°C），皮肤颜色异常，皮肤 汗湿或异常干燥等； （４）排除其它原因引起的上述临床表现； （５）第一型没有外周神经损伤的证据，第二型具备外周神经损伤的证据。 随着对CRPS病理生理学研究的深入，CRPS的诊断标准也在不断的修改当中。2005年，IASP (Budapest) 对上述诊断标准作了改进（３）： （１）持续的自发的疼痛与有害刺激不成比例； （２）必须具备下列四项临床表现中的三项才能建立临床诊断；   a. 感觉（sensory）：剧痛和痛觉过敏 （hyperesthesia and/or allodynia）；   b. 血管运动(vasomotor)：皮肤温度或颜色的改变或不对称； c. 出汗异常或水肿（sudomotor/edema）； d. 运动（motor）：肢体或关节运动范围减少，运动异常或有皮肤，毛发， 指甲的萎缩。 （３）在体格检查中必须具备上述临床表现中的任何一项体征； （４）没有其它诊断更好地解释病人的临床表现。 CRPS的诊断比较直观，但需要和疼痛性外周神经病，糖尿病外周神经病，疱疹后神经痛，腕管综合症，深静脉血栓形成（deep veinous thrombosis, DVT), 急性关节炎等病相鉴别。 笔者在临床实践中曾遇到一例上肢深静脉血栓形成的 患者被外科医生误诊为CRPS。DVT和CRPS的临床表现相似。但DVT患者疼痛较轻，水肿较重，很少有痛觉过敏，多普勒检查能协助诊断。 沿外周神经分布或皮节（dermatome）分布的疼痛违背CRPS的诊断。 儿科患者的CRPS CRPS 第一型在儿童患者中较常见。通常好发于9－15岁的童少年。下肢和上肢的 比例是5：1，女性和男性的比例为3：1。早期诊断和及时治疗对功能恢复非常重 要。儿童CRPS的愈后一般较好，康复治疗是首选治疗。儿童患者一般不需要介入治疗，如交感神经阻滞等。抗抑郁药（amitriptyline），膜稳定剂 (gabapentin, pregabalin)和非甾体抗炎药能协助恢复。儿童患者CRPS复发率较成人高，但治疗 效果比成人好（４）。 妊娠合并 CRPS 文献已有报道，多以保守治疗为主。一般不主张做交感神经阻滞。轻柔的物理治 疗，康复治疗和药物治疗一般能帮助患者安全地度过妊娠期。分娩后，可行介入治疗。膜稳定剂，抗抑郁药对胎儿的影响尚不清楚。如果应用阿片类镇痛药，要注意胎儿可能发生戒断综合症。 治疗 所有 CRPS 的病人都需要多学科合作的疼痛治疗（multidisciplinary pain management），包括康复治疗，心理治疗，药物治疗和介入治疗等。康复治疗的主要目的是恢复功能（functional restoration）。及早的物理康复治疗和功能锻炼 十分重要。TENS Unit能够缓解疼痛，增加患肢血流量，没有其它治疗所具有的副 作用和并发征，易被患者所接受。皮肤的脱敏治疗（desensitization）要在物理治疗师的指导下进行。尽管疼痛存在，患者仍然要缓慢地增加患肢的活动度。专家认为康复治疗在CRPS的整体治疗计划中占有十分主要的地位。 心理医生可以指导病人运用应激处理，自我放松，自我催眠及生物反馈等技术来治疗疼痛。同时心理医生也可以治疗患者的焦虑，抑郁等合并征，使病人恢复战胜疾病的信心。 虽然市面上可用于治疗CRPS的药物很多，但目前几乎找不到一个双盲对照的临床试验（clinical trial）证明某个药物对CRPS确实有效（5）。Gabapertin 和 Pregabalin 用作治疗CRPS的一线药物，这是经验性的，根据是这类药物对其它神 经病理性疼痛有效。５％利多卡因皮贴（lidoderm patch）能够缓解某些 CRPS 病 人的症状。文献报道提示三环类和杂环类抗抑郁药对 CRPS有效。临床试验表明 影响骨质吸收的药物如降钙素（calcitonin）和 clodronate 能够改善 CRPS 病人的临床表现。这类药物能够增加骨质的钙沉着，同时干扰炎性介质如IL-1， IL-6，PGE2 和 TNF-2 的功能，口服和静脉给予肾上腺素alpha-受体阻断剂还没有 被证明有效（5）。 使用阿片类药物治疗 CRPS 存在着争议。有人认为小剂量的 methadone （2.5-5mg Bid）能够减轻疼痛。但大多数人认为强效能的吗啡类药物对 CRPS 的疼痛 无效。晚近的报道表明 Thalidomide 和 NMDA 受体拮抗剂如 Ketamine, amatadine 能够有效的缓解 CRPS 病人的症状（3）。 神经阻滞或介入治疗在处理 CRPS症状方面起着重要的作用，及时的介入治疗 能够更有效地缓解疼痛，使病人更能耐受物理治疗，促进功能恢复。 常用的介入治疗技术介绍如下： (１) 静脉区域麻醉 （IV Regional Anesthesia or Bier Block）可用于上肢和下肢的CRPS。选用药物有 lidocain, prilocain, reserpine, 胍已啶，可乐宁，Ketanserin 等，报道效果不一致。 (２) 星状神经节阻滞：至少有三种方法包括气管旁入路的盲穿法，C臂引导下的正 位法和斜位法。正位法是将穿刺针在C臂的引起下刺入C7横突与椎体交界处，然后调节C臂到侧位确保针尖的深度在合适的位置，然后注入1ml造影剂，做血管显影以确保针尖不在血管内，然后注入药物 5－10ml (１％ lidocain 或 0.25 Bupivacain )（Fig. 1）。斜位法是将 C 臂倾斜约40° 以最大限度的显示 C6 的钩状突 （uncinat process），穿刺针尖抵达钩状突构成的三角形底边的中点，然后注入造影剂药物。斜位法的优点是省时，病人相对更为舒适。星状神经节阻滞的并发征包括局部血肿，气胸，椎管 内阻滞（neuraxial block），臂丛神经阻滞，喉返神经阻滞，食道穿刺及血管内注药及血管损伤等。如果星状神经阻滞病人出现 Horner′s 综合症，但不缓解疼痛，此时可做 T2-3 交感阻滞。这是因为部分病人支配上肢的交感 纤维来自T2-3,而不进入星状神经节内。如果星状神经节阻滞能给予病人短暂的疼痛缓解，下一步可做星状神经节的脉冲射频治疗（Fig. 2)以达到长效缓解。由于星状神经节毗邻重要的神经和血管，目前不主张用热射频毁损星状神经节，以免引起严重的并发征。 (３) 腰交感神经丛阻滞 (Fig.3)可用来治疗下肢的CRPS。如果用局麻药能够短暂 缓解疼痛，对于年龄较大的病人，可用６％ phenol 15-20ml 作神经毁损治 疗；对于年龄相对较轻的病人，可用热射频分步毁损腰交感神经丛以达到长期 效果。 (４) 脊髓刺激器 （spinal cord stimulator, SCS）越来越广泛地被疼痛科医生用来治疗CRPS。SCS能够有效的缓解疼痛，改善患者的功能和生活质量（6），从长远来看，SCS 能够节省医疗费用（6，7, 8）。笔者的经验是 SCS 早期镇痛的效果良好，大多数患者能重返工作岗位。近年来有更多的疼痛科医生趋向于早期使用 SCS 来治疗 CRPS。 (５) 蛛网膜下腔镇痛泵 (Intrathecal pump)：很少应用于 CRPS 治疗。笔者认为 这一技术仅用于顽固的病例，阿片类药物效果不佳，局麻药如 Bupivacaine 和新型的治疗神经病理性疼痛的药物 Ziconotide 效果好些。 总之，随着对 CRPS 病理生理学等的进一步了解，治疗的选择会越来越多。但 是到目前为止，几乎所有的治疗都是经验性的。综合性的，多学科合作的，对 不同患者个体化的治疗方案可望治愈这一给人类造成痛苦的疾病。