Cell：影响无数基因的新RNA修饰
在过去的数十年里，实验胚胎学研究已经指出，化学性修饰碱基是人类基因组的丰富组成部分，已使我们不得不放弃基因只包括4种碱基的遗传学概念。在RNA中，研究人员已经鉴定出一种新的碱基修饰，指出RNA象DNA一样携带着遗传信息，这一RNA新发现再次重写了50年以来mRNA组成的基本概念，没有人想到mRNA会含有控制功能的内在修饰，5月17日的Cell发表了这一研究。 信使RNA(mRNA)，一直被生物学家认为是DNA和蛋白质间的简单中介，通常通过腺嘌呤加甲基的方式而被化学性修饰。一般认为mRNA只含4种核苷碱基，新发现表明，N6-甲基腺苷(m6A，N6-methyladenosine)是mRNA的第五种碱基，它遍布转录子中。20%的人类mRNA可被常规地甲基化，5000多个不同的mRNA分子均含有m6A，这意味着这种修饰可能广泛地影响着基因如何表达。 1975年，科学家首次发现m6A，当时他们不能确定这一发现是否是其他RNA分子污染的结果。后来证明，m6A出现在许多人类疾病基因编码的mRNA中，包括癌症以及一些大脑疾病，如孤独症、阿尔茨海默病、精神分裂症。RNA甲基化是一种可逆修饰，是大量生物学通路和生理过程的重要步骤。由此可见，mRNA非常复杂，RNA甲基化作用缺陷可引起疾病。 大家都知道，DNA和蛋白质常被化学性开关所修饰，这些修饰对它们健康与疾病状态下的功能有深远影响。90%RNA是转运RNA(tRNA)或核糖体RNA(rRNA)，是被常规修饰的细胞内骨干。DNA、蛋白质和其他形式RNA都被修饰，那么为什么mRNA不被修饰？为此，研究人员对小鼠和人的mRNA样品展开研究，用两种抗体来识别与结合mRNA中m6A，从而选择性地分离出含m6A的mRNA。通过新一代测序技术，鉴定出每一种分离mRNA的序列。然后，用计算算法来显示每一种甲基化mRNA的身份。结果显示，检测出成千上万个m6A，它们都位于mRNA的终止密码子附近，常出现在多种脊椎动物mRNA的高度保守域，说明m6A位点不但对人类很重要，更是经过数亿年进化选择保持下来的，因而很可能对所有动物都至关重要。 除了研究m6A如何调节细胞内mRNA外，他们还集中鉴定控制mRNA甲基化的酶和通路。研究人员着重研究了肥胖症风险基因FTO（fat mass and obesity-associated），发现它编码一种酶，此酶能将mRNA中m6A逆转回常规腺苷。具FTO突变的人有过度活化的FTO酶，引起m6A水平低下，食物摄入和代谢异常，从而导致肥胖。据估计，全球10亿人有FTO突变，此突变是肥胖症及2型糖尿病的主要病因。将mRNA的m6A水平与这些健康问题联系起来，首次鉴定出FTO靶向的mRNA。当前，研究人员正在了解FTO突变患者m6A的调节缺陷如何导致肥胖症和代谢紊乱，同时也在开发测试法以便迅速鉴定抑制FTO活性的化合物。如果这些化合物能抑制人过度活化的FTO，就可能导致形成新的糖尿病和肥胖治疗法。（生物谷bioon.com） |
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