lncRNA差异表达的原因（上游机制）有哪些？（附文章分析）

yjt2004us 2018-03-19

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对很多研究基因表达调控的同学来说，在确定研究的分子（无论是编码蛋白的mRNA，还是非编码的miRNA或者lncRNA）后，一般会先做下游的机制，即明确分子发挥功能的机制，比如确定信号通路和靶基因。师兄在lncRNA调控下游mRNA该怎么找思路？一文中为大家从DNA甲基化、mRNA稳定性、miRNA、转录因子和组蛋白修饰角度为大家进行了介绍，今天我们选lncRNA为对象，以文章为案例来看一下有哪些因素会导致lncRNA的表达差异（升高或降低）。

1. 基因拷贝数变异（缺失或扩增）

这个因素发生在DNA水平，我们知道lncRNA需要被转录出来，当lncRNA对应的基因在染色体上缺失或者扩增时就会导致转录的模板异常，同理，我们做lncRNA的KO从而干预其表达也是这个原理。

案例文章：Long noncoding RNA TSLNC8 is a tumor suppressor that inactivates the interleukin-6/STAT3 signaling pathway.Hepatology. 2018 Jan;67(1):171-187.

这篇文章2018年1月份发表在hepatology杂志上，研究的是lncRNATSLNC8 通过抑制IL-6/STAT3通路活化发挥抑制肝癌增殖和转移的功能。

通过机制图我们可以看到lncRNATSLNC8发挥功能的下游机制是介导TKT对STAT3的磷酸化修饰，lncRNATSLNC8低表达的原因是染色体8p12位点的缺失。

上面这篇文章是缺失，下面这篇文章是扩增（amplification）：

A functional genomic approach identifies FAL1 as an oncogenic long noncoding RNA that associates with BMI1 and represses p21 expression in cancer.Cancer Cell. 2014 Sep 8;26(3):344-357.

这是2014年发表在Cancer cell杂志上的文章，研究发现lncRNA FAL1 在卵巢癌中高表达并发挥癌基因的功能，下游机制是调节BMI1的稳定性，高表达的原因是拷贝数的增加：

2. 转录因子、组蛋白修饰和DNA甲基化等

我们一般把这几个因素归类到转录水平的调控，关于这些因素的介绍大家可以看：大家说的转录调控到底是什么（1）？和大家说的转录调控到底是什么（2）？。下面我们看文章案例：

1）转录因子：

Increased Expression of the Long Non-coding RNA LINC01503, Regulated by TP63, in Squamous Cell Carcinoma and Effects on Oncogenic Activities of Cancer Cell Lines.Gastroenterology. 2018 Feb 15. pii: S0016-5085(18)30213-0.

这篇文章2018年2月份发表在Gastroenterology杂志上，主要研究

LINC01503在鳞癌中的功能和机制，下游机制是通过DUSP-6调控ERK的磷酸化，上游高表达的原因是TP63与LINC01503的超级增强子（Super-enhancer）的结合和转录调控。

2）组蛋白修饰

H3K27 acetylation activated-long non-coding RNA CCAT1 affects cell proliferation and migration by regulating SPRY4 and HOXB13 expression in esophageal squamous cell carcinoma.Nucleic Acids Res. 2017 Apr 7;45(6):3086-310

这篇文章2017年4月发表在Nucleic Acids Res杂志上，研究的是CCAT1在食管鳞癌中的功能和机制。下游机制分为两种，一种是细胞核内的：作为脚手架（scaffold）通过PRC2和SUV39H1调节SPRY4启动子组蛋白甲基化，另外一种是在胞浆内：吸附miR-7，调节HOXB1表达。上游高表达原因是组蛋白H3K27乙酰化激活。