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揭示结肠癌的耐药途径 乔斯林·凯泽（Jocelyn Kaiser）
研究人员已经找到了为什么常用的疗法治疗结肠癌，往往最终无效的原因：肿瘤固有的基因突变能力，可使它们的一些细胞能规避药物的作用，而保持继续生长。一个好消息是，医师即将可以检测患者血液中的这些突变，然后在肿瘤再长到危险的大小以前，使用不同的药物以阻止肿瘤的生长。 许多晚期结肠癌患者，使用称为抗体的蛋白质治疗，这种抗体靶向肿瘤的薄弱环节，一种在癌细胞上的称为表皮生长因子（EGFR）的生长剌激蛋白。抗体通常能使肿瘤缩小，但肿瘤往往在18个月内复发。位于意大利坎迪罗的癌症研究和治疗研究所（IRCC）的癌症遗传学家阿尔贝托·巴德理（Alberto Bardelli）领导的团队，把生长结肠癌的细胞放进一个培养基中加有称为西妥昔单抗（cetuximab）的抗EGFR抗体的培养皿中，研究癌细胞的耐药性是如何形成的。该团队，现已在《自然》杂志报告，癌细胞耐药性的形成，是因为KRAS基因中发生的突变，使该基因编码的蛋白质在EGFR被阻断时，可以激活EGFR的生长通路。这种能耐受抗体的细胞显示出KRAS基因中的突变，有时甚至含有该基因的额外拷贝。研究人员，还在6个患有对西妥昔单抗或类似的称为帕尼妥单抗（panitumab）耐药的肿瘤患者的活检中发现了这些突变。 癌症患者的血液中，往往含有微量的肿瘤DNA。这个意大利团队，和由位于美国马里兰州巴尔的摩市的约翰斯·霍普金斯大学的肿瘤学家路易斯·迪亚兹（Luis Diaz）领导的另一个团队，现在各已独立地发现，在耐药性肿瘤患者的血液样本中，可以检测到KRFS基因的突变，巴德理称之为“液体活检”。KRAS中的突变，可以在肿瘤大到足以用各种标准的影像学技术如X射线检测前10个月，就会出现。这表明，临床医师可以监测患者血液中KRAS基因的耐药性突变，当其出现时，就可给予该患者另一种也能阻断EGFR生长通路的药物，但这种方法不能阻止KRAS的突变。巴德理团队报告，联合使用西妥昔单抗和称为MEK抑制剂的药物，杀死了实验室培养皿中已对单独使用的西妥昔单抗产生耐药的结肠癌细胞。 巴德理说：“两个团队均使用的液体活检的概念，真正地是向前迈出了一步，我确信将会在临床中广泛地应用。”他们和霍普金斯团队的研究论文，一起在线发表于今天（6月13日）的《自然》。
另一个问题，耐药性突变是如何实现的。是患者在用这种药治疗以前，突变就已存在于极少数细胞中，或是在治疗以后发生的？为了找到答案，霍普金斯团队和哈佛大学合作者，开发了一个适用于他们的患者血液中KRAS突变数据处理的肿瘤基因进化的数学模型。他们的结论是，实际上是在开始治疗以前，当少数肿瘤细胞分裂时，存在于其中的DNA自发地变异，导致了耐药性突变。迪亚兹和他的同事们写道，这个模型显示，这种耐药性是“一种既成事实”。迪亚兹说，这对其他所谓的靶向治疗，可能也是不可避免的，例如那些对黑色素瘤和肺癌的药物，其有效性也不到1年。 迪亚斯说：“这里的经验，耐药性突变是在肿瘤内自发性产生的，实际上在试验一种疗法之前就已存在的。”偶尔的，有一个靶向治疗的患者存活多年而没有产生抗药性。迪亚兹说，不过，这种肿瘤，其患者可能是非常年轻的，是首次接受靶向治疗，或肿瘤的生长特别地缓慢。 位于俄亥俄州克利夫兰市的凯斯西储大学的肿瘤学家尼尔·默勒保(Neal Meropol)说，“这些结果，正在启发我们冷静地思考”，因为它们表明结肠癌对靶向治疗药物的耐药性，是不可避免的。他说，治疗将必须靶向多个分子通路。 而加利福尼亚大学欧文分校的进化生物学家多米尼克·沃达士（Dominik Wodarz），也认为，这个霍普金斯的研究是“令人鼓舞的”，因为应用同一模型描述癌和疾病对治疗药物的耐药性，例如艾滋病毒，似乎是“彼此的生物学是非常的不同。”他说，虽然癌症是复杂的，不过了解它的动力学是“相对地简单”，这将有助于研究人员精心研究更好的治疗方法。 |
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