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随着基因组测序的不断发展，结直肠癌的靶向治疗在近几年有了很大的进展，目前科学家们已经发现了几组与结直肠癌发生发展有关的基因靶点。一些4期结直肠癌患者，经过靶向治疗，生存期由以前平均不到1年提升到了3年，甚至有20%的患者可以生存5年以上。
2017版的结直肠癌治疗指南中，关于基因检测的推荐只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年最新的治疗指南中，新纳入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶点，通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，能够帮助我们找到更多的用药方案。拾荒者的生存期显著延长，这是精准治疗带来的巨大进步。 目前可实现治疗的靶点和靶向药物 VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普 VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼 EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗 PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗 CTLA-4：易普利单抗 BRAF：维莫非尼 EGFR 表皮生长因子受体 （EGFR）发生在约10％的结肠癌中，最常见于左侧。 西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。 其中帕尼单抗（panitumumab）的适应症是EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌，但目前这个药物还没有在国内上市。 西妥昔单抗(爱必妥)，药品名Cetuximab（Erbitux ）的适应症是晚期结直肠癌、头颈癌。 已在国内上市，并且被纳入医保（2290元/支）。 BRAF V600E 7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。 其具有独特的临床特征： 主要出现在右半结肠； dMMR比例高，达到20％; BRAF V600E突变预后差； 不典型的转移模式； 具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。 研究发现FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为BRAF 突变患者的最佳治疗。 2020年4月8日，辉瑞（Pfizer）公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。 KRAS KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，建议选择即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析： 如有治愈希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗； 而晚期不可治愈的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。 转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。 如条件允许，KRAS除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。 贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS（中位无进展生存期） 和 OS（总生存期） 获益。 对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。 KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。 HER2 在2%~6％的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。 MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究（无论KRAS突变状态）。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。 NTRK 约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。 2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者的临床用药效果。 试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43％，其中结肠癌患者的总体缓解率为50％。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。 在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率（OS）为69％。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然活着，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级
目前，国内虽然已经上市了很多种靶向治疗药物，有些在国外研究中证实对结直肠癌有效的药物，还未在国内获得相应的适应症批准，所以目前可能还无法应用于临床。但未来，一定会有更多更有效的靶向药物可以被研发出来，并应用于临床治疗。患者要保持乐观积极的心态，配合医生进行现阶段可以进行的有效的治疗，对延长患者的生存期也有很大的益处。内容来源于寻药宝典公众HAO,寻药宝典为中国癌症患者在全球范围内提供及寻找最经济高效的药物治疗方案。 参考资料： https://news./colon-cancer/treatment-of-stage-iv-metastatic-or-recurrent-colon-cancer-ZqkcCoOSTUiAphh-ZC0ikA |
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