结直肠癌患者基因检测意义

在我国，76.9%结直肠癌患者首次确诊即处于中晚期。在中晚期/转移性结直肠癌患者中，52.98%的RAS基因状态都为野生型，对于这部分患者而言，已有临床研究证明能够通过特定的靶向药物（如抗EGFR单抗）治疗实现生存获益，改善预后。但当前我国RAS检测率远低于欧洲，随之带来的，便是精准治疗的低应用率，据悉，中国结直肠癌患者靶向药的使用率仅为31.27%。

患者朋友们常有一种疑惑，我已经花费了高昂的检查费、手术费、床位费，这些都是在医保支持的范围内，为什么医生又要我自掏腰包做什么基因检测？基因检测是每个人都必要的吗？做的话哪些又是必需项呢？

今天就来讲讲结直肠癌的治疗过程中基因检测的地位！

传统的肿瘤治疗是一种经验性治疗模式，随着肿瘤靶向药物越来越多、免疫检查点抑制剂类药物在肿瘤治疗中的使用越来越普及，肿瘤的治疗也从传统治疗模式向精准治疗模式转变，而基因检测是肿瘤精准治疗的前提。基因检测在结直肠癌诊治的不同阶段都有非常重要的意义，目前结直肠癌的诊治指南，包括CACA指南、CSCO指南均推荐结直肠癌患者进行基因检测。

检测基因KRAS、NRAS、BRAF：

RAS是表皮生长因子受体（EGFR）信号通路里的下游基因，可以调控细胞生长、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是由RAS家族成员基因编码的两种GTP酶蛋白，约有40%~50%的结直肠癌患者存在KRAS点突变，3.8%的结直肠癌存在NRAS点突变。

与CSCO指南仅指导西妥昔单抗不同，针对KRAS、NRAS及BRAF阴性，NCCN指南指导西妥昔单抗和帕尼单抗两个药物。

RAF是RAS的下游基因，RAF激活对多种肿瘤的发生、发展产生重要影响，RAF突变以BRAF常见，BRAF是RAS-RAF-MAPK信号通路的重要基因，BRAF突变常见于V600E位点，其在结肠癌的突变率为2.5%~20%。BRAF突变的癌症患者中右半结肠癌占95%，BRAF突变与右半结肠癌相关，并且BRAF基因突变和位置有显著的线性相关关系，随着肿瘤位置由升结肠移至直肠，BRAF的突变率由40%降至不到2.3%。BRAF V600E突变患者相比其他患者预后更差，生存时间更短对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，指南更新推荐方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。

推荐BRAF抑制剂+EGFR抑制剂：BRAF抑制剂Encorafenib（康奈非尼）+EGFR抑制剂（西妥昔单抗/ 帕尼单抗）治疗。

检测基因MSI/MMR：

MSI-H状态的Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者，其预后一般优于MSS患者。MSI-H的Ⅱ期患者，一般预后较好，且不能从氟尿嘧啶（5-FU）类单药化疗中获益，所以建议Ⅱ期患者术后常规进行MSI检测。此外，转移性MSI-H/dMMR患者对于免疫检查点抑制剂疗效较好。而对于遗传性肿瘤来说，可以辅助诊断林奇综合症（80%林奇综合症存在MSI现象）

指导药物：纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗

检测基因HER2:

Her-2是EGFR基因家族成员，其作为结直肠癌的原癌基因之一，可通过激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤新生血管形成。结直肠癌中Her-2扩增/过表达的总体发生率约为5%，与RAS和BRAF突变存在相互排斥，且在原发肿瘤与转移瘤之间高度一致。

指导药物：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS8201（RAS和BRAF阴性）

检测基因NTRK1/2/3:

NTRK基因融合在结直肠癌中比较罕见，发生率为0.35%。目前仅推荐在标准治疗失败后、或者筛选临床研究的患者中进行检测。

指导药物：拉罗替尼、恩曲替尼

检测基因RET：

指导药物：晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗RET抑制剂Selpercatinib。RET是刚被加入到NCCN结肠癌指南2022.V2版中，这与2022年9月21日FDA加速批准Selpercatinib用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者相关。

  

可见，基因检测是肿瘤精准治疗的关键工具，为结直肠癌患者提供了个性化的治疗方案。基因检测也在帮助临床医生为患者制定个体化的治疗过程中起了至关重要的作用，同时进一步推动了精准医疗的实现。