糖尿病性神经病变

糖尿病性神经病变
糖尿病是一种较为常见的疾病，我国实际发病率为6.09‰，标化患者率为6.74‰。糖尿病性神经病变（diabetic neuropathy）约占糖尿病病例的4%~6.1%。
【病因与发病机制】
１．微血管病变的学说：小动脉和毛细血管基底膜增厚，内皮细胞增生，脂肪和多糖类沉
积，管腔狭窄。血液粘滞度增高、神经内滋养血管易被纤维蛋白和血小板聚集而堵塞。
微血管病损后，促使发生神经营养障碍和变性。
２．代谢和生化异常学说：
⑴神经组织内山梨醇、果糖含量增高，葡萄糖多、胰岛素又不足时，山梨醇和果糖大量沉积，细胞内渗透压增高，最后导致神经节段性脱髓鞘。周围神经髓鞘总量减少，髓鞘节段性脱失，但髓鞘的蛋白组成成分无改变。在糖尿病的周围神经病中发现三酰甘油、胆固醇脂、脑苷脂脂（cerebroside fatty acids）的合成能力下降。
⑵神经蛋白的合成和轴浆转运的障碍：周围神经轴索的结构蛋白和胞质蛋白的合成是在核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。糖尿病性多发性神经病是周围神经的远端轴索病，神经元最远端累及最严重。
⑶内源性神经生长因子（NGF）缺乏可造成糖尿病性多发性神经病。
⑷神经递质在发病中的作用：疼痛性糖尿病性多发性神经病的疼痛发生与血浆内去甲肾上腺素有关。高血糖本身（超过11mmol/L）能抑制胆碱能系的传递，抑制乙酰胆碱脂酶和胆碱乙酰转移酶。
⑸神经的肌醇代谢紊乱：神经内肌醇代谢的异常使糖尿病周围神经早期发生功能变化。尚不能用神经肌醇代谢的异常解释晚期的糖尿病性多发性神经病的许多病损。糖尿病性神经病的神经组织中磷脂酰肌醇和神经肌醇磷脂代谢影响，结果也使Na+－K+ATP酶活力减弱，影响依赖Na+的肌醇的摄入，使肌醇含量进一步减少。中枢神经疼痛的物质β－内啡肽在疼痛性糖尿病多发性神经病的发病中起一定作用。内源性神经毒性物质二酮（diketone）也可能造成周围神经损害。血清中脂质过氧化物（lipid peroxides,LPO）增高，是神经损害的一个“毒性因子”。磷脂抗体造成神经损害。

３．维生素缺乏学说：晚期糖尿病患者常有营养障碍和维生素缺乏，人们认为在某种程度上可诱发神经病变的产生。

【病理】
周围神经病理：糖尿病的神经病变主要病理损害是在周围神经及自主神经系统。周围神经的变性，首先累及感觉神经元。周围神经可见神经纤维发生节段性髓鞘脱失，轴索损害中相对少见，严重时才伴有轴索变性，有些纤维则发生髓鞘再生现象。后根神经节细胞变性，尤其在腰段多见。交感神经节细胞及内脏神经节也变性。脊髓病变以后索损害为主，具有髓鞘和轴索脱失，胶质增生，前角细胞可脱失。脑部缺乏特异性糖尿病改变，主要是颅外血管和脑动脉，特别是基底动脉环易发生动脉硬化。
【糖尿病性周围神经病变的分类】
１．对称性多发性周围神经病
⑴感觉性多发性神经病：麻木型、疼痛型、麻木-疼痛型；
⑵感觉运动性多发性神经病；
⑶急性或亚急性运动型多发性神经病。
２．非对称性单一或多根周围神经病
⑴肢体或躯干的单神经病；
⑵颅神经病，并发脑神经病少见，糖尿病合并眼肌麻痹约0.4%~7%，多为一侧Ⅵ、Ⅲ受累，双侧Ⅴ、Ⅲ、Ⅳ同时受累者罕见；

⑶神经根病（？）；
⑷近端运动神经病（proximary motor neuropathy）;
⑸自主神经病。
【治疗】
⑴糖尿病性神经病一旦确诊，应及时治疗。控制糖尿病非常重要，可以减轻和预防神经
病变。
⑵神经节苷脂（Gangliosides），40mg，肌肉注射，每周注射5日，共6周。
⑶维生素B121500μg/d。
⑷肌醇（Inositol）2~3g/d，服用4~6个月。
⑸血管扩张药和活血化瘀药
⑹疼痛性周围神经病可用卡马西平、苯妥英钠、阿米替林、奋乃静等治疗。

糖尿病与缺血性脑血管病
糖尿病患者脑血管的危险性比非糖尿病患者增加150%—400%，其中主要为缺血性脑血管病，并且症状重，预后差，死亡率高。近年来，随着糖尿病患者的比例逐年上升，它作为缺血性脑病的危险因素，得到更为广泛的关注。
1  糖尿病是缺血性脑血管病的危险因素
1.1流行病学研究 流行病学研究显示，DM 患者发生缺血性脑血管疾病危险性是非DM 人群的2～3 倍,约占2型患者死因的15 %。Stegmayn[1]等对北瑞典糖尿病与非糖尿病患者群进行了8年随访（总人数241000名），发现糖尿病组脑卒中发生率约为1000/100000，非糖尿病组247/100000（RR=4.1，95%可信区间3.2-5.2）。脑卒中死亡率前者比后者高，其中男性增加4.4倍，女性增加5.1倍，说明糖尿病可以增加脑卒中的发病率和死亡率。 有研究对Hispanic老年人的动脉血栓性脑梗死的发病率及其危险因素进行调查分析显示，糖尿病是显著的危险因素（男性RR=3.5，女性RR=5.0）[2]。JenniferE[3]等对27269名女性做了前瞻性研究，平均随访8.3年，发现排除心血管疾病的糖尿病病人与有脑卒中病史的非糖尿病病人有相同的引起致死性脑卒中的危险性，这也说明糖尿病是脑卒中的重要危险因素。最近对非洲人群的调查显示37%-42%的脑梗塞是由糖尿病单独或合并高血压引起[4]。因此有结论说糖尿病本身是独立的危险因素。由于目前没有更多有关控制糖尿病能降低脑卒中发病率的证据，对于糖尿病作为脑卒中的一个独立危险因素仍需大量临床试验证明。
1.2发病机制的探讨 。糖尿病不仅可引起或加重大、中动脉粥样硬化，也能导致小动脉、微血管病变。糖尿病缺血性脑血管病的发病机制包括以下几个方面：
1.2.1 蛋白质非酶糖化 高血糖持续存在是引起动脉粥样硬化的主要原因，因其可引起脉管组织在细胞水平上的一系列改变。蛋白质和脂质的非酶糖基化通过中断分子结构，改变酶的活性，干涉受体的识别而影响它们的正常功能，另外糖基化的蛋白质与受体结合导致氧化及炎性反应，这种受体存在于所有与动脉粥样硬化有关的细胞上，包括单核细胞起源的巨噬细胞，内皮细胞，平滑肌细胞[5]。最近临床研究发现非酶糖基化终产物AGEs 与内皮依赖性血管舒张负相关(r=-0.51,p<0.01),与内皮非依赖性血管舒张也呈负相关（r=-0.24,<0.01），且AGEs与其它因素包括年龄，性别，吸烟，血脂相比，对内皮依赖性血管舒张起着独立的决定性作用（r２=0.34,p<0.01）[6]。
1.2.2 内皮功能障碍 研究发现动脉粥样硬化的开始病变与内皮功能的改变有关。糖尿病患者内皮损伤引起NO释放减少或NO分解增加，1）高血糖激活二酰基甘油（DAG）-PKC途径，超氧离子生成增加，NO 减少，前列环素生成减少，导致内皮细胞舒张功能受损，通透性增加，脂质积聚。研究发现内皮细胞在高血糖条件下激活蛋白激酶C（PKC），增加NO 合酶（NOS III)基因表达及过氧化物的产生，NOS可看作是过氧化物产生的来源[7]。NO减少可能是PKC活化导致的磷脂酶C介导的Ca信号传导削弱引起[8]。2）AGE与吞噬细胞受体结合，分泌大量细胞因子炎性介质如内皮素，血栓烷A2，肿瘤坏死因子等致血管收缩性增加，血浆纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1），致高凝状态[9]。
1.2.3 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 研究证实胰岛素抵抗是发生脑血管病的危险因素。大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗。胰岛素通过刺激内皮细胞释放NO扩张骨骼肌阻力小动脉，具有胰岛素抵抗的患者这一作用减弱；随之而来的高胰岛素血症能直接提高肾Na重吸收，增加交感活性和内皮素生成而升高血压；胰岛素抵抗还引起脂代谢异常包括三酰甘油升高，HDL降低，LDL颗粒大小改变；PAI-1活性增高；血小板聚集和VW 因子增加；从而促进动脉粥样硬化形成。[10]近来有研究显示胰岛素抵抗引起的脑血管功能障碍以氧化应激反应及PKC的激活为介导，并与NO及K依赖通道反应的损伤有关[11]。
1.2.4 凝血系统功能障碍和血小板异常 糖尿病患者凝血因子如纤维蛋白原，VW因子，组织因子水平升高，内源性抗凝因子如抗凝血酶因子Ⅲ和蛋白C的含量和活性降低，纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平上升，使其自身抗凝和纤溶活性下降，血液处于高凝状态，加速血栓的发生[12][13]。糖尿病血小板功能异常被认为可能是发生脑梗死的重要原因。高血糖使血小板源性NO合成减少，血小板Ca平衡失调，血小板表面GpⅠb和GpⅡb/Ⅲa的表达增加，从而影响其聚集功能及血栓素形成。有研究提示糖尿病脑血管病血浆GMP-140 可作为反映体内血小板活化程度的一项指标[14]。
1.2.5 其它可能的机制 1）高同型半胱氨酸血症 近来研究证实高同型半胱氨酸血症是糖尿病合并脑血管病的独立危险因素。其机制可能是影响血管内皮细胞，平滑肌细胞及血液凝固系统，引起动脉粥样硬化，加速血管病变发生发展[15][16]。有研究发现2型糖尿病合并脑梗塞患者的血浆同型半胱氨酸（tHcy）水平受血清叶酸、VitB12、和血肌酐影响，tHcy 与叶酸、VitB12显著负相关，与血肌酐正相关[17]。2）自主神经病变 近来研究显示糖尿病自主神经病变是脑血管病变的危险因素[18]，可能的机制是大脑动脉周围的副交感神经发生变性退化导致血管平滑肌层不可逆的增厚而引起血管狭窄[19]。
2 糖尿病缺血性脑血管病的干预
糖尿病控制是防止慢性并发症最关键有效的措施。对糖尿病病人有目的、长期、强化的干预可以使心血管及微血管病并发症的发生下降50%[20]。最有效的预防糖尿病脑卒中的治疗是[21][22]①血压的控制，ACEI和ARB占首选位置，降压的靶目标为<130/80mmHg。依那普利在降低血压的同时对胰岛素敏感性具有肯定的改善作用; 对患有糖尿病的脑卒中患者, 控制血压应首选依那普利[23]。②抗血小板治疗 抗血小板药在预防糖尿病患者脑卒中发生方面的作用成为研究焦点，可以选择阿斯匹林81-325mg/d或Clopidogrel 75mg/d。 Clopidogrel 在防止缺血性脑卒中、心肌梗塞等多种血管疾病的综合后果方面比阿斯匹林更有效，RR值降低8.7%(P=0.043)[24]，但价格昂贵。有研究显示Clopidogrel与阿斯匹林合用与单用相比，并不能使脑卒中发生的危险性进一步减少，而出血的危险性会增加[25]。③他丁类药物治疗 治疗的首要目标是降低LDL-C 水平，达到2.6mmol/L(100mg/dl)以下。有研究显示Atorvastatin 10mg/d能安全并有效降低2型糖尿病病人心血管疾病包括脑卒中的发生[26]。长期Pravastatin 治疗在2型糖尿病病人心血管疾病包括脑卒中的2期预防是有效的[27]。关于严格的血糖控制能否减少缺血性脑血管病的危险性，尚存在争议。UKPDS的研究显示严格控制血糖主要降低小血管而非大血管并发症。另有前瞻性研究发现平均糖化血红蛋白降低1%，各种并发症的危险性下降21%。糖尿病合并脑卒中临床症状的轻重及病情转归与入院时血糖水平的高低有关,若血糖≥16.7mmol/ L 提示脑组织损害范围较广,病情严重,易诱发酮症酸中毒或高渗性昏迷;而且是急性期预后不良的指标之一[28][29]。目前认为糖尿病缺血性脑血管病适当降糖是合理的，但对于长期糖尿病患者或已有心血管并发症的患者的作用仍需进一步临床试验加以证明。胰岛素和IGF-1是目前控制血糖具有发展前景的治疗方案。胰岛素对中枢神经系统有直接的保护作用，还可降低脑卒中患者血压，减少应激反应引起的激素释放。
总之，流行病学资料表明糖尿病是缺血性脑血管病的危险因素。由于目前没有更多有关控制糖尿病能降低脑卒中发病率的证据，对于糖尿病作为脑卒中的一个独立危险因素仍需大量临床试验证明。其发病机制与蛋白质非酶糖化、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、凝血系统功能障碍和血小板异常等有关，但还有许多未知领域。积极控制各种危险因素如降压、降脂、降糖、抗血小板对于预防糖尿病缺血性脑血管病仍然是最有效的。