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低糖血症 （《内分泌代谢病临床新技术》/胡仁明主编.－北京：人民军医出版社，2002.1 555－571） 低糖血症是一组多种原因引起的血糖浓度过低所致的临床综合征，临床主要呈交感神经受刺激及中枢神经系统受低血糖影响的多种表现。由于中枢神经系统不能合成及储存糖原，故在正常情况下血糖是维持中枢神经系统代谢的主要能源。短暂低血糖可引起脑功能障碍，长期严重低血糖则可引起脑死亡。因此预防和纠正低血糖是临床需要解决的一个重要问题。 第一节 糖代谢的调节 一、 胰岛素与反调节激素间的相互作用 正常情况下，餐前血糖浓度维持在3.9～6.1mmol/L(70~100mg/dl)左右，餐后很少超过7.8~8.3mmol/L(140~150mg/dl).血糖有3个来源：①食物中糖类消化后被小肠吸收；②葡萄糖多聚体形式储存糖原的分解；③利用非糖物质（乳酸、氨基酸，特别是丙氨酸、谷氨酸及甘油）生成的异生糖。当血糖下降时，可通过进食，肝糖原分解和糖异生增强使血糖增高。血糖有二个去路：一是在全身多种脏器组织中被氧化为能量；二是以糖原的形式储存于肝脏和肌肉或转化为脂肪，蛋白质。除肝脏外，骨骼肌可将葡萄糖以糖原的形式储存，或经糖酵解代谢为丙酮酸。丙酮酸可被还原为乳酸，或转变为丙氨酸的形式或被进一步氧化。血糖的产生和利用受精密调节，将血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围之内。称为血糖内环境平衡。 在维持血糖内环境平衡中，激素是调节血糖最重要的因子。体内参与糖代谢的激素主要有胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素。胰岛素是体内唯一的降糖激素，其主要通过抑制糖原分解和糖异生两个途径减少葡萄糖生成，并刺激肌肉、肝脏和脂肪组织对葡萄糖的摄取使血糖降低。胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素因作用与胰岛素相反，使血糖升高，被称为反调节激素或胰岛素激素。健康人，胰岛素的分泌随血糖升高而增加并随血糖降低而减少。反调节激素分泌的变化与胰岛素相反，随血糖的升高而降低，并随血糖的降低而升高。胰岛素与抗胰岛素激素的作用在空腹及餐后的紧密配合确保血葡萄糖浓度的稳定。 二、饱餐状态血糖浓度的调节 过夜空腹(8～10h )后，葡萄糖的生成和利用速度平均每分钟12μmol/(L.kg)[2mg/(kg.min)]。此时，葡萄糖主要来自于肝糖的释放，少数来自于肾脏糖异生。进餐后，随着肠道的消化吸收，血糖浓度增高。血糖浓度增加一方面刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，另一方面抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，结果使胰岛素/胰高血糖素比例增高。激素水平的变化促进了肝糖原合成并抑制糖原分解和糖异生，使肝糖释放减少，储备增多，组织对葡萄糖的摄取增加。当外周组织摄取葡萄糖速率超过餐后葡萄糖的吸收时，血糖浓度开始降低直至餐前水平。血糖的变化引起胰岛素浓度逐渐下降和胰升糖素浓度逐渐升高，内源性葡萄糖产生逐渐增加和葡萄糖利用率逐渐降低至基础水平。摄入食物的量及种类虽有不同，但通常在进食4～6h后血糖浓度均可恢复到基础水平。可见糖类的吸收，胰岛素和胰高血糖素分泌量的变化，肝脏储存及随后释放糖的能力，肝脏、肌肉及脂肪对胰岛素及反调节 激素的反应等因素间互相作用，从而减少餐后血糖升高的幅度，并使血糖平稳地恢复至餐前水平。 三、 空腹状态血糖浓度的调节 空腹期间，肝糖储备逐渐消耗，糖异生的作用逐渐变得更为重要。糖原消耗率依赖于多种因素，包括先前进餐的量和种类、运动强度等，但一般在空腹24~48h后几乎完全耗竭。此时要降低糖的需求并减少储存蛋白质的分解，能量的来源主要靠脂肪分解。除胰岛素分泌降低外，胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇等反调节激素浓度升高。激素浓度的变化刺激脂肪分解，导致血甘油、游离脂肪酸、酮体浓度增加。甘油作为糖异生原料，节约了氨基酸。游离脂肪酸可代替葡萄糖被肌肉、肝脏和其他组织代谢。并通过酮体生成被转化为乙酰乙酸和β－羟丁酸，可代替糖作为脑的燃料。正常人在空腹状态下这些代谢适应作用使血糖维持城正常水平。 糖原贮存和分解异常，酶缺乏所致糖异生不足，缺乏有效的糖异生原料，胰岛素或胰岛素样生长因子持续升高，反调节激素分泌不足等，这些因素无论单独或联合存在，都可诱发或加重低血糖。 四、 低血糖的恢复 具完整反调节激素系统的个体，血糖浓度降低，立即抑制胰岛素分泌，从而限制血糖水平进一步下降。胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇分泌增多。胰高血糖素在对抗急性低血糖中发挥主要作用，其促进糖原分解和糖异生，在数分钟内增加肝糖产生。当低血糖发作时间延长及血糖水平降至过低，肾上腺素的抗低血糖作用逐渐显得更加重要。肾上腺素的升高作用比较复杂，它直接的升糖作用是刺激肝糖生成并抑制组织对糖的利用，而其间接升糖作用是抑制胰岛素分泌。肾上腺素还动员糖异生的前体物质（乳酸、丙氨酸、甘油）入血并与胰高血糖素一样在数分钟内促使糖生成增加。与胰高血糖素不同，肾上腺素还作用于胰岛素敏感组织（如骨骼肌），减少葡萄糖的利用。肾上腺素的作用比较持久，可引起血糖升高。生长激素和皮质醇的抗低血糖作用主要是减少糖的利用和刺激糖异生，它们的升糖作用出现较晚，一般在低血糖持续2～3h后方发挥升血糖作用。胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇共同作用，促进低血糖的恢复。 第二节 病理生理 一、 低血糖的临床表现 低血糖的临床表现通常分为二类：自主神经功能亢进的表现和神经低血糖症状，均为中枢神经系统能量（葡萄糖）供应不足的结果，但发生的机制不同。 自主神经功能亢进是低血糖触发了中枢神经系统调节下的自主神经发放冲动的结果，这种冲动累及肾上腺髓质和交感及副交感神经系统。肾上腺髓质主要释放肾上腺素，但也释放去甲肾上腺素；大多数交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素，但也释放乙酰胆碱；副交感神经节后纤维释放乙酰胆碱。低血糖的自主神经症状和体征表现为多汗、饥饿，及功能异常，其中有乙酰胆碱介导的胆碱能症状，如饥饿感及多汗等反应；有儿荼酚胺介导的肾上腺素能症状，如震颤、心悸、焦虑、心率加快和收缩压增高等。自主神经症状究竟以肾上腺素能为主还是以胆碱能为主，尚不清楚。 神经低血糖是中枢神经系统的主要能源（葡萄糖）缺乏的结果，首先大脑皮质受抑制，继而皮质下中枢、基底节、下丘脑、中脑、延脑相继受影响。此受累程序与脑部发育进化过程有关，细胞进化程度越高，对能量缺乏越敏感。当大脑皮质受抑制时，可出现意识朦胧，定向力和识别力丧失，嗜睡、震颤、肌张力下降、精神失常、言语不清。当皮质下中枢受抑制时，出现意识不清、躁动不安、痛觉过敏、兼有阵挛性及舞蹈样动作，或幼稚动作（吸吮、鬼脸）、心动过速、瞳孔散大，甚至强直性痉挛、锥体束征阳性。当延脑受抑制时，进入严重昏迷阶段，去大脑僵直，各种反射消失，呼吸变浅。若及时补充葡萄糖，上述过程逆转而恢复，若历时较久常不易逆转。脑组织几乎全部依赖血糖供能，严重低血糖可损伤脑功能，若低血糖时间延续过长，可引起不可逆的脑损伤。 二、血糖的阈值 正常人在胰岛素诱发急性低血糖过程中，出现自主神经功能亢进症状的血糖阈值约为54mg/dl(3mmol/L),而出现因神经低血糖所致脑功能障碍表现的血糖阈值为49mg/dl(2.7mmol/L)。 采用低血糖钳夹技术观察不同激素对低血糖分泌反应的血糖阈值，结果表明机体对血糖降低的最早反应是减少胰岛素分泌，该阈值为4.6mmol/L(83mg/dl)，此时血糖处于正常生理范围内，反调节激素胰高血糖素和儿荼酚胺的释放阈值为血糖3.8mmol/L(68mg/dl)，生长激素为3.7mmol/L(67mg/dl),可的松为3.2mmol/L(58mg/dl)。产生低血糖症状（3.0mmol/L,54mg/dl）和脑功能紊乱（2.7mmol/L,49mg/dl）的阈值均低于反调节激素分泌变化的血糖阈值。在血糖下降至正好低于生理浓度，而该浓度恰恰高于可产生低血糖症状的血糖浓度时，即激活反调节系统。提示反调节激素在血糖稍低于生理浓度时的释放对预防和纠正低血糖是十分重要的。 低血糖症状的发生不仅与血糖降低的程度有关，还与血糖下降的速度、历时久暂、病程长短和个体反应有关。病理状态下大脑对低血糖反应的阈值不是固定不变的，往往根据先前血糖水平进行上下调节。例如血糖控制不好的1型糖尿病病人出现低血糖症状的血糖浓度较低。胰岛素瘤病人对低血糖有较强的耐受性，某些病人血糖＜1.5mmol/L可无任何低血糖表现，甚至在意识丧失前不出现任何症状。 三、 无症状性低血糖 无症状性低血糖（hypoglycemia unwareness）是指机体对低血糖的感觉能力下降或缺失。在生理情况下，当血糖＜3mmol/L(55mg/dl)时，即出现自主神经功能亢进的表现，如焦虑、心悸。面色苍白、饥饿感、出汗、震颤等，被称为低血糖的警示症状，具有重要的生理意义。因为一旦出现警示症状则提醒病人或医师立即采取自救（进餐）或医疗措施（注射葡萄糖），快速纠正低血糖从而防止神经低血糖发生。当病人对低血糖的感觉能力降低或缺失时，可发生无症状性低血糖，其危险在于低血糖发生时无任何警示症状，直至意识障碍甚至昏迷方知发生低血糖，这无疑使病人失去早期纠正低血糖的机会，并使脑组织受到重创。这种情况若反复发作，脑组织受到严重损伤，病人可表现为思维障碍，智力下降，痴呆，严重者甚至发展为脑死亡。 第三节 低血糖的分类及病因 低血糖的病因按发作时间可分为二类，空腹低血糖及餐后低血糖（表42－1） 表42－1 低血糖的分类及病因
混合餐试验 摄食5h内出现低血糖症状者，应进行混合餐试验。病人应进食与平时能诱发低血糖症状相似的混合餐。当病人出现低血糖症状的同时，血糖测值≤50mg/dl，试验结果为阳性。由于胰岛素瘤病人可发生餐后低血糖，因此所有混合餐试验阳性者，都应行延长的禁食试验。对混合餐试验阳性，72h饥饿试验阴性者，在混合餐过程中应测定胰高血糖素水平，以确定其在低血糖时分泌增加。对餐后低血糖病人应进行核素胃排空试验，以寻找餐后低血糖的病因是否为胃排空加速，若发现此类情况，有指征行胃肠激素动态测定。5h口服葡萄糖耐量试验不能作为低血糖的诊断试验，因为相当比率的健康人血糖低谷≤50mg/dl。 C肽抑制试验 原理：C肽抑制试验是依据注射外源性胰岛素既可诱发低血糖，又可抑制内源性胰岛素产生的原理，给受试者注射胰岛素，观察低血糖过程中β细胞分泌（测定C肽水平）被抑制的程度。 方法：空腹注射胰岛素0.1U/kg，测血C肽水平。 结果：正常人在注射胰岛素后，C肽水平显著降低；胰岛素瘤病人C肽受抑制的程度较正常人低。评价C肽抑制试验的结果，要求校正病人的体重指数和年龄。 C肽抑制试验可作为一种筛选试验，对低血糖症可能性不大的病人，本试验结果正常，则无须行72h禁食试验。C肽抑制试验的优点是耗时短（2h），不需住院，曾希望可替代72h饥饿试验。然而随着经验的积累，发现C肽抑制试验与72h禁食试验比较，敏感性和特异性均不高。目前，高胰岛素正常血糖或低血糖钳夹试验已代替了C肽抑制试验。 第五节 诊断 一、 低血糖症的诊断 低血糖的诊断主要靠症状和发作时测到血糖浓度降低。低血糖症状是非特异性的，不同个体间存在差异，而同一个体在不同时间内亦有变化，尽管提供低血糖发作可能性的病史很重要，但不能单凭症状和体征作出低血糖的诊断。 血糖测定是诊断低血糖的重要依据，若病人在低血糖症状发作时血糖＞3.9mmol/L 可排除诊断；若＜2.8 mmol/L，且重复测定血糖多次均为降低，则可确诊。根据Whipple三联征，低血糖诊断的建立并非困难：有低血糖的症状，发作时血糖浓度降低，纠正低血糖后症状缓解。但临床可有不同的情况，若病人静脉血浆葡萄糖浓度＜2.8mmol/L(50mg/dl)，并伴有相应低血糖的症状和体征，称为低血糖症；若病人静脉血浆葡萄糖＜2.8mmol/L(50mg/dl)，但无相应低血糖的症状和体征，仅具有一个生化指标的变化，称为低血糖；若病人有低血糖症状和体征，但静脉血浆葡萄糖浓度可≥2.8mmol/L(50mg/dl)，称为低血糖反应。 二、 低血糖病因诊断 （一）糖尿病中的低血糖 （ 1.1型糖尿病 2.2型糖尿病 （二）药物 1.乙醇 2.水杨酸 3.奎宁 4.奎尼丁 5.β肾上腺素能拮抗药 （三）疾病 1.肝脏疾病 2.心脏疾病 3.肾脏疾病 4.败血症 （四）胰岛外肿瘤 （五）胰岛素瘤 （六）自身免疫性低血糖 （七）餐后低血糖 1.胃肠手术后餐后低血糖 2.特发性餐后（功能性）低血糖 3.先天性糖类代谢酶的缺陷 |
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