心房颤动的抗栓治疗原则刘少稳 2012-04-27 房颤是脑卒中的独立危险因素，而与房颤相关脑卒中的病死率和病残率显著高于无房颤者。因此，预防房颤引起的血栓栓塞性事件，是房颤治疗策略中重要的一环。应用华法林进行抗凝治疗是经典的可以改善房颤患者预后的手段，新的抗凝治疗药物也被证明可明显减少脑卒中和血栓栓塞并发症，同时显著降低出血风险。
1 血栓栓塞危险评估 1.1 危险因素 房颤患者血栓栓塞的主要独立危险因素有风湿性二尖瓣狭窄、既往有血栓栓塞病史[脑卒中、短暂性脑缺血(TIA)或非中枢性血栓栓塞]和年龄≥75岁，非主要危险因素包括心力衰竭、高血压、糖尿病、女性、年龄65~74岁和血管疾病，后者指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病。 1.2 血栓栓塞危险分层 房颤患者的血栓栓塞风险是不断变化的，应定期评估房颤患者的血栓栓塞风险。CHADS2评分法（表1）是根据患者是否有近期心衰（Cardiac failure，1分）、高血压（Hypertension，1分）、年龄≥75岁（Age，1分）、糖尿病（Diabetes，1分）和血栓栓塞病史（Stroke，2分）确定房颤患者的危险分层，CHADS2评分≥2的患者血栓栓塞危险因素较高，应该接受华法林抗凝治疗，1分的患者也可从华法林治疗中获益。CHADS2积分相对简单，不足之处是对卒中低危患者的评估不够细致。CHA2DS2VASC积分（表2）是在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为2分，增加了血管疾病、年龄65-74岁和性别（女性）三个危险因素，最高积分为9分。存在一个主要危险因素或两个以上非主要危险因素，即CHA2DS2VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药物；存在一个临床相关的非主要危险因素，即积分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林均可，优先推荐口服抗凝药物；无危险因素，即积分为0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，不抗栓治疗优先。与CHADS2积分比较，CHA2DS2VASC积分对卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值。 有应用华法林指证的非瓣膜病房颤患者，根据情况也可以应用新型口服抗凝药物。阵发性房颤与持续性或持久性房颤具有同样的危险性，房扑的抗凝治疗原则与房颤相同，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层。
1.3 抗凝出血危险评估：HAS-BLED评分 在抗凝治疗开始前应对房颤患者的抗凝出血风险进行评估。HAS-BLED评分[高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老年（如年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒]有助于评价房颤患者的抗凝出血风险（表3），评分0~2分属于出血低风险患者，评分≥3分时提示出血风险增高。 从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险也高，这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗的适应证（CHADS2≥1或CHA2DS2VASC评分≥2）仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED评分≥3分视为抗凝治疗的禁忌证。对此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素，并在开始抗凝治疗之后加强监测。
[高血压定义为收缩压>160mmHg；肝功能异常定义为慢性肝病（如肝纤维化）或胆红素>2倍正常上限，谷丙转氨酶>3倍正常上限；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200umol/L；出血指既往出血史和/或出血倾向；INR值易波动指INR不稳定或过高或在治疗窗内的时间<60％；药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药] 2 抗栓治疗药物 2.1 华法林 维生素K拮抗剂华法林在房颤患者卒中一级(初发)与二级（复发）预防中的作用已得到多项临床研究的肯定，对现有临床随机对照研究进行荟萃分析表明，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险降低64％，每年发生卒中的绝对危险降低2.7％，可使全因死亡率降低26％。虽然华法林的抗凝疗效肯定，但该药也存在一些局限性，包括不同个体间的有效剂量变异大，其抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要频繁监测凝血功能(International Normalization Ratio，INR，国际标准化比率)并及时调整药物剂量等。 华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床试验证实抗凝强度为INR 2.0~3.0时，可以有效预防脑卒中事件，并不明显增加脑出血的风险。如INR<2.0，出血并发症少，但预防血栓形成的作用显著减弱；INR>4.0，出血并发症显著增多。虽然上述INR的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需要采用较低的INR目标值。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间（time within therapeutic range, TTR）表示，INR在治疗目标范围内的时间越长，抗凝治疗的稳定性也越好，患者发生卒中的风险越低。一般情况下，应尽量使TTR>60~70％。 2.2 新型抗凝药物 新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）及直接Xa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）与阿哌沙班（apixaban）。新型口服抗凝药物治疗过程中无需监测凝血功能，可增加患者治疗的依从性。RE-LY研究提示，口服小剂量达比加群酯（110 mg bid）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率；而大剂量达比加群酯（150 mg bid）与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近。对于高龄（≥75岁）、中等肾功能受损（肌酐清除率 30~50 ml/min）及存在其他出血高危险因素者可应用小剂量达比加群酯。ROCKET-AF研究发现，利伐沙班（20 mg qd）在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于华法林，且具有更好的安全性，与华法林相比降低了颅内出血和关键器官出血的发生率，并使出血相关死亡减少50％。在中度肾功能不全的非瓣膜病房颤患者中，低剂量利伐沙班（15 mg qd）可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效。AVERROES研究表明，对于不适于华法林治疗的房颤患者应用阿哌沙班（5 mg bid）可较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且严重出血风险不增加。ARISTOLE研究发现，阿哌沙班与华法林相比可更有效的降低卒中和体循环血栓发生率，并降低出血事件的危险性和全因死亡率。新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜病房颤患者。 2.3 抗血小板药物 阿司匹林预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林，可使房颤患者发生卒中的相对危险降低19％。血栓风险较低（CHADS2或CHA2DS2VASC评分0~1）房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显，缺乏充分证据。服用阿司匹林的建议剂量为75~100 mg/d，因增加剂量并不增加其疗效，副作用增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加。氯吡格雷（75 mg/d）预防房颤患者血栓栓塞事件的效益远不如华法林，氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林，与单用阿司匹林相比可减少脑卒中28％，但出血的风险也相应增加。 3 特殊房颤人群的抗凝治疗 在一些特殊房颤患者群中，华法林的应用经验相对较多，其他新型口服抗凝药物的作用还有待评估。 3.1 老年房颤患者的抗凝治疗 BAFTA研究显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林（INR 2.0~3.0）可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞风险52％，阿司匹林和华法林所致严重颅外出血无显著性差异。ESC 2010指南不建议将老年人的抗凝强度调整为INR<2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。 3.2 冠心病合并房颤患者的抗栓治疗 为预防支架内晚期血栓形成，双联抗血小板治疗日益受到重视。但是对于冠心病接受冠脉介入治疗（PCI）的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。三联抗凝和抗血小板药物（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）联合应用30天内的严重出血发生率为2.6~4.6％，而延长至12个月时则增加至7.4~10.3％。因此，房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林（75~100mg）、氯吡格雷（75mg）联合应用其安全性是可以接受的。对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。此后，华法林联合一种抗血小板药物（若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物）治疗1年，1年以后若无冠脉事件可长期单用华法林治疗。稳定冠心病患者也可单用华法林。对于房颤伴冠心病需要接受PCI治疗的患者，尽量避免应用药物洗脱支架可减少三联抗栓治疗的疗程。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围（2.0~2.5）。 3.3 复律前后的抗凝治疗 持续时间在48 h以内的房颤复律前不需要抗凝。当房颤持续时间不明或≥48 h，有两种抗凝方案。一种是先开始华法林抗凝治疗使INR达到2.0~3.0，3个星期后复律。另一种是行经食管心脏超声检查，如果没有发现心房血栓，应用肝素后可进行复律。复律后肝素和华法林合用，直到INR≥2.0停用肝素，继续应用华法林。在房颤转复后几周内，心房的收缩功能恢复不完全，患者仍然有发生血栓栓塞的可能，不论房颤是自行转复还是经药物或直流电复律，均需再行抗凝治疗至少4周。是否需要长期抗凝治疗，决定于房颤患者的血栓危险分层。转复房扑和房速有与转复房颤有相近的血栓栓塞风险，应采取一样的抗凝策略。 3.4 血栓栓塞病人的抗凝治疗 既往有血栓栓塞史的房颤患者是脑卒中的高危人群，需用华法林抗凝治疗。在卒中急性期进行抗凝治疗会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此，不推荐对发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗凝治疗。发病2周以后若无颅内出血或梗死后出血应开始抗凝治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。对于发生TIA的房颤患者，在排除脑梗塞或出血后应尽早开始华法林抗凝治疗。RE-LY的亚组分析提示，不管患者是否有卒中或TIA病史，达比加群酯都可以同样有效预防血栓栓塞事件、减少出血并发症。对所有脑卒中或TIA的患者在抗凝治疗开始前，均应很好地控制血压。 |
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