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血管紧张素转换酶抑制剂与阿司匹林相互作用的研究现状
天津市胸科医院 丛洪良 2012-5-2
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和阿司匹林是两种应用广泛的心血管药物。自从1981年卡托普利作为第一种ACEI应用于临床以来，它就成为了心力衰竭治疗的基石，而且在高血压治疗及心血管保护方面发挥了越来越重要的作用。阿司匹林早在18世纪就作为镇痛消炎药应用于临床，1954年发现它可以延长出血时间，1971年获知其具有抑制前列腺素（PG）合成的作用，以后作为主要的抗血小板药广泛应用于血栓栓塞性疾病。ACEI和阿司匹林两药合用广泛用于慢性心肌缺血综合征和急性冠脉综合征所致的心力衰竭患者。两药联合应用是否会发生相互作用，从而影响各自的药理学作用，进而减小这两种药物单独使用时的获益呢？本文从药理学角度分析了ACEI和阿司匹林的药理学机制及可能发生相互作用的途径，并对这两种药物联合应用的临床试验研究做一综述。
ACEI的药理学机制
1. 作用于肾素血管紧张素系统（RAS）
RAS是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。RAS不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS。肾素是肾小球旁细胞产生的蛋白水解酶，作用于肝脏合成的血管紧张素原，生成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素转换酶（ACE）降解AngⅠ（10肽）为AngⅡ（8肽）。ACEI抑制了AngⅡ的生成，从而阻止了后者强大的收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用。有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治1。
2. 作用于激肽释放酶-激肽-前列腺素系统
ACEI对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的作用体现在保存缓激肽活性和作为激肽系统的变构增强剂两个方面1,2,3。缓激肽是一种9肽，因能引起肠道的缓慢收缩而得名，在心血管方面也有重要作用。缓激肽由激肽酶Ⅰ和激肽酶Ⅱ两种激肽酶灭活，激肽酶Ⅱ即ACE。因此，ACEI可以抑制缓激肽的灭活，导致缓激肽的局部增加，实现保存缓激肽活性的作用。缓激肽能激活激肽B2受体，进而激活磷脂酶C（PLC），产生三磷酸肌醇（IP3），释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO。细胞内Ca2+增加，同时激活细胞膜上的磷脂酶A2（PLA2）诱生前列环素（PGI2）。NO和PGI2都具有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集和抗心血管细胞肥大增生与重塑作用。除了保存缓激肽的活性外，ACEI还是激肽B1和B2受体的变构增强剂，增强了B1、B2受体的信号转导功能。B1受体信号增强，引起持续的NO增高；B2受体信号增强，引起短时的NO升高。ACEI通过保存缓激肽释放NO起到抗氧化作用，从而抵抗了自由基对心脏与血管的损伤，起到了保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血和心肌保护作用。
然而，Campbell等人进行的小样本研究并不支持ACEI影响激肽系统这一观点。Campbell并不认为ACEI起到了保存缓激肽的作用；因为和AngⅠ相比，激肽对ACE的亲和力要高得多，而且其他多种酶在激肽系统中发挥了比ACEI更大的作用4。但是目前尚未发现更多的临床研究支持这一观点。
3. 可能存在的抗栓作用
少数文献提出ACEI具有抗栓作用5,6,7。Nishimura H的试验研究证明急性心肌梗死患者口服ACEI类药物可以降低循环内组织因子的水平，从而实现抗栓作用5。Zurbano MJ等人进行的小样本研究指出卡托普利可能下调了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体从而减少了血小板的聚集，并推测ACEI类药物都具有类似作用6。Vanhoutte PM则指出ACEI增加了内皮来源NO的水平，NO除了调节血管张力的作用之外还具有抑制血小板粘附和聚集的功能7。
阿司匹林的药理学机制
阿司匹林可以通过脱乙酰作用使环氧酶（COX）乙酰化而失活，从而阻止花生四烯酸（AA）衍变为血栓素A2（TXA2）。TXA2是一种血小板活化剂，可以使周围血小板发生聚集反应。阿司匹林通过抑制TXA2的生成起到了抗血小板的作用。COX有两种异构体：COX-1和COX-2。血管内皮细胞和新生的血小板同时表达COX-1和COX-2，而成熟的血小板仅表达COX-18。TXA2是AA经COX-1作用生成，而血小板聚集抑制剂PGI2是AA经COX-2作用生成的。小剂量阿司匹林对血小板环氧酶（即COX-1）起抑制作用，抑制血小板活化剂TXA2的生成，起到抗栓作用；而大剂量阿司匹林抑制内皮细胞环氧酶（即COX-2），抑制了血小板聚集抑制剂PGI2的生成，增加了血栓形成的风险。对于这种现象有如下几种解释：1.血小板环氧酶较内皮细胞环氧酶对阿司匹林敏感，故小剂量阿司匹林主要抑制COX-1的活性8。2.血小板不能合成环氧酶，阿司匹林对血小板环氧酶有持久的抑制作用，可达5-7天；而血管内皮细胞能合成环氧酶，阿司匹林对内皮细胞环氧酶的抑制仅能持续1-1.5天。3.阿司匹林进入体循环前，在肝肠循环时就发生脱乙酰作用，使血小板环氧酶乙酰化而失活，故对体循环血管壁PGI2无抑制作用9。这几种观点都可以解释阿司匹林只抑制血小板TXA2的生成，而不影响血管壁合成PGI2。此外，阿司匹林还可以通过使GTP结合蛋白、凝血酶受体和凝血素乙酰化起到抗栓作用10。
ACEI与阿司匹林的相互作用
如上所述，一方面，大剂量阿司匹林抑制了血管内皮PGI2的生成，而ACEI通过保存缓激肽的作用增加了PGI2的生成，ACEI和阿司匹林似乎存在着拮抗关系。另一方面，ACEI增加了NO和PGI2这两种抗血小板聚集物质的生成，似乎对小剂量阿司匹林的抗血小板作用有协同作用。不同的临床研究得出了不同的结论。
1. 阿司匹林抵消ACEI的药理学作用
左室功能障碍的回顾性分析SOLVD研究指出ACEI对服用阿司匹林的患者可能无效；可能的机制是由于阿司匹林抑制PGI2合成，而ACEI可通过PGI2起到正性血管活性作用，阿司匹林通过这一途径降低ACEI的临床作用11。Hall D等人的研究发现350mg/d的阿司匹林减小了心衰患者服用依那普利的获益12。Nguyen KN等人的研究发现在参与CONSENSUSⅡ的心肌梗死患者中，阿司匹林和依那普利存在负面的相互作用，他们指出阿司匹林和依那普利相互作用增加了急性心肌梗死后的死亡率13。对GISSI-3研究中糖尿病心肌梗死患者的分析表明，服用阿司匹林的患者从赖诺普利获得的绝对和相对获益小于未服用阿司匹林的患者14。一项对于GUSTO-Ⅰ和EPILOG试验研究的荟萃分析表明联合服用ACEI和阿司匹林的冠心病患者一年死亡率升高15。Christophe Meune等人的研究发现，对服用ACEI的心衰患者给予剂量为325mg/d的阿司匹林14天，患者血浆BNP水平升高；而且BNP水平升高仅仅发生在基础BNP水平较高的患者，这似乎说明患者心衰越严重，对阿司匹林的反应越敏感；从而得出结论，服用阿司匹林的患者从ACEI中得到的获益减少16。但是，联合用药导致不良的临床结果到目前还缺乏足够的证据。基于阿司匹林对ACEI可能存在的拮抗作用，有专家指出对于心力衰竭患者，除非有应用阿司匹林的指证，否则不必常规合用阿司匹林17。
2. 阿司匹林不影响ACEI的药理学作用
Campbell认为ACEI主要是通过抑制AngⅡ而发挥药理学作用，ACEI并不具有保存缓激肽的作用。因此，即使阿司匹林影响了PGI2的合成，也不会对ACEI的作用产生影响4，但该观点尚未得到更多试验研究的支持。此外，大多数学者指出阿司匹林减弱ACEI类药物作用的争论尚未通过大规模随机前瞻性临床试验证实；因此，ACEI长期用于心力衰竭，心肌梗死后的保护作用或高风险的防范时添加阿司匹林仍是有益的。在一项对96712例AMI患者的回顾性研究发现，ACEI和阿司匹林超过30天后仍没有相互作用18。另一项包含22060位患者的系统回顾分析证实阿司匹林并不明显减弱ACEI的作用，对于具有心血管高危因素的患者，只要没有明显禁忌证，都应联合应用ACEI和阿司匹林19。
3. 阿司匹林对ACEI的影响是剂量依赖性的
不同于Hall及Meune等研究者使用较大剂量阿司匹林（350mg/d或325mg/d）进行的试验研究，考查较小剂量阿司匹林对ACEI影响的试验研究得出了不同的结果；阿司匹林对ACEI的影响可能是剂量依赖性的。这个观点似乎可以用小剂量阿司匹林主要抑制COX-1，减少TXA2的生成，而不减少PGI2的合成来解释。一项对11575位冠心病患者参与的队列研究发现，冠心病患者无论是否发生心衰，联合应用ACEI和阿司匹林（250mg/d）同只服用ACEI相比，五年死亡率均明显下降；因此，对服用ACEI的冠心病和心衰患者给予小剂量（＜250mg/d）阿司匹林是安全的20。此外，Aumégeat V的临床研究也证明小剂量（＜200mg/d）阿司匹林不影响服用ACEI的稳定性心衰患者的生存率21。Fisman EZ等人将阿司匹林抑制ACEI诱发的咳嗽作为阿司匹林与ACEI相互作用的临床标志，对发生ACEI诱导的咳嗽患者分别给予不同剂量的阿司匹林。试验显示服用小剂量（100mg/d）阿司匹林并不能减轻ACEI诱导的咳嗽，而大剂量（500mg/d）阿司匹林明显缓解了ACEI诱导的咳嗽现象。从而证明阿司匹林对ACEI的影响是剂量依赖性的22。但是，仅有31位患者参与了该项研究，而且试验没有设计安慰剂对照组，也没有采用双盲的方法，因此该项研究结果的可靠性有待进一步验证。
4. ACEI和阿司匹林联用可能起到协同抗栓作用
ACEI成为心衰治疗的基石，可能部分得益于其抗血小板作用，而ACEI如何发挥抗血小板作用目前尚未阐明23。Nishimura H的试验研究证明急性心肌梗死患者口服ACEI类药物可以降低循环内组织因子的水平，从而实现抗栓作用5。Zurbano MJ等人推测ACEI类药物可能通过下调了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体起到抗血小板作用6。Vanhoutte PM则指出ACEI通过调节激肽系统，增加了内皮来源PGI2和NO的水平，PGI2和NO发挥了抑制血小板粘附和聚集的功能7。由此推测，在抗栓方面，ACEI和阿司匹林似乎起到了协同作用。但是，目前尚未发现相关临床试验研究直接证明这一观点。如果两者联用存在协同抗栓作用，那么联合应用时对患者出血风险的影响也值得进一步研究。
5. ACEI可能加速了支架植入后血管内膜的增殖
理论上， AngⅡ可以导致血管平滑肌的增殖，而ACEI可以抑制AngⅡ的生成，从而起到防止裸支架植入后再狭窄的可能。但是，Ujiie Y等人的研究证明ACEI和阿司匹林及西洛他唑联合应用不能预防支架内再狭窄，而且ACEI可能加速支架植入后血管内膜的增殖。对于这一结果，Ujiie Y的解释是ACEI通过保存缓激肽活性的作用，加重了局部组织的炎症反应；而且，在动脉粥样硬化的组织中，糜酶而不是ACEI主要起到了转化AngⅠ为AngⅡ的作用24。局部组织的糜酶未受抑制，局部产生的AngⅡ引起了血管平滑肌细胞的增殖，而升高的缓激肽水平同时加重了局部炎反应，因此导致了支架内再狭窄的发生。
对阿司匹林和ACEI联合用药研究的进一步分析
1. 需要对试验的受试者进行更细致的亚群分析
关于阿司匹林和ACEI的相互作用，不同的试验研究得出了不同的结果；因此，对各项试验研究的入选患者进行更加细致的亚群分析是非常有必要的。综合不同的实验结果，阿司匹林和ACEI联合应用可能削弱了ACEI的抗心衰作用，而似乎增强了阿司匹林的抗血小板作用；那么患者联合应用阿司匹林和ACEI获益与否是否和患者冠心病的危险程度及心衰程度有关呢？这就需要对受试者进行更加细致的亚群分析了。如果受试者冠心病的危险程度较低而心衰程度严重，那么可能更容易得出阿司匹林和ACEI联合用药升高死亡率的结果；相反，如果受试者冠心病的危险程度较高而心衰程度较轻，那么联合用药的试验结果可能就是积极的了。
2. 不同剂量阿司匹林对于ACEI影响的试验研究需要进一步完善
小剂量阿司匹林主要抑制COX-1，减少TXA2的生成，而不减少PGI2的合成，对ACEI的影响较小；因此，阿司匹林对ACEI的影响是剂量依赖性的这一观点可以得到理论上的支持。但是目前的试验研究使用的是较大剂量或较小剂量的阿司匹林，尚未有大规模随机前瞻性临床试验同时比较不同剂量的阿司匹林对ACEI的影响，因此支持这一观点的临床证据并不充足，进一步完善该项试验研究是很有必要的。
到目前为止，对于ACEI和阿司匹林联合应用的争论从未停止；但是，目前的分析结果主要来自回顾性分析，缺乏大规模的随机前瞻性临床试验研究，对受试者的亚群分析也需要进一步完善。目前，ACEI和阿司匹林联合用药广泛应用冠心病和心衰患者，ACEI和阿司匹林相互作用的研究直接影响到这部分患者的用药选择和预后，对于这些问题的深入研究是必要而有意义的，众多冠心病和心衰患者将会从这项研究中获益。
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