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骨质量与肾小管损伤 朱 梅 邱明才 目前，骨质量的研究已引起医务界和政府有关部门的关注，国家在预防和治疗的研究上投入了大量的人力和财力。这是因为该病易诱发骨折，严重影响人们的生活质量。对于绝经后骨质疏松的病人而言，检测血和尿的生化指标可以骨丢失率，如测定骨形成的指标骨特异硷性磷酸酶（ibAP）,I型胶元的氨基端（PINP）和骨钙素（OC）；骨吸收的指标如I型胶元的N端肽（NTx）和免疫反应的游离脱氧吡啶诺啉(iFDpd)。结合DEXA,医生可以计算出每年的骨丢失率[1]。世界卫生组织（WHO）制定了诊断骨质疏松的标准，即所测患者的骨密度若低于同年龄组、同性别正常人2.5 sd即可诊断为骨质疏松。然而，如果仅依靠骨密度来诊断骨质疏松容易误诊，例如软骨病。因此，结合临床的各项检查，参考骨密度的测定结果，全面分析，才能得出正确的诊断。除原发性骨质疏松外（包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松），临床上最常遇到的骨密度减低的病人常患有肾小管疾患，准确地掌握这部分知识对于指导我们的临床工作具有重要的指导意义。 许多肾小管疾病患者的骨密度均减低，具有代表性的疾病为范可尼综合征(Fanconi Syndrome,FS)和肾小管酸中毒(Renal Tubular Acidosis,RTA)。虽然这些病人的骨密度减低，但它们不是真正意义上的骨质疏松，而是骨软化或骨矿化不良。由于我们的诊断手段尚不能满足临床需要，所以医生处理起来就较为棘手。骨软化是FS和RTA的一个共同特点。FS的主要特点为肾近曲小管转运功能的障碍，如葡萄糖、磷、氨基酸、碳酸氢根、尿酸、枸橼酸和其他有机酸，以及低分子蛋白（50000Kd）。钙、镁、钾和水也排泄过多。这种综合征还常表现为肾近曲小管代谢受损，常与导致其发病的病因密切相关。因为FS代表了肾小管的全面病变，因而出现多种离子转运的异常，而不是单一离子或溶液的转运障碍。线粒体呼吸障碍和肌病表明了近曲小管产生足够能量的重要性。 ▂▂▂▂▂▂▂▂▂▂▂▂ 作者单位：300052 天津医科大学总医院内分泌科 表1：伴有FS的家族性和遗传性疾病[2] ──────────────────────────── 1.家族性 2.散发的遗传性疾病 a.胱氨酸病 b.Lowe综合征 c.遗传性果糖耐受减低 d.酪氨酸血症 e.半乳糖血症 f.糖原累积症 g.Wilson病 h.其它包括遗传性线粒体肌病伴乳酸血症和遗传性肾炎 ──────────────────────────── 细胞内代谢异常导致主动转运所需的高能磷酸化合物减少，膜生物合成或上皮完整性有缺陷。尽管常染色体隐性遗传的胱氨酸累积病和轻链骨髓瘤分别是儿童和成人最常见的病因，但FS病人也常合并VD缺乏。FS病人还常以散发、隐性、显性或性联遗传的方式表现。 RTA是一种不能保留碳酸氢盐和泌氢障碍的疾病，所以病人出现血浆碳酸氢盐下降和全身性代谢酸中毒。肾小管的损害包括碳酸氢盐重吸收和质子分泌减少。这样，血液和管腔 之间的pH梯度难以形成，原来通过细胞膜分泌入管腔的氢离子又弥散回来，所以浓度梯度难以维持。目前RTA的分类为I型（远曲小管受损），II型（近曲小管碳酸氢盐耗竭型）和IV型（高血钾），而III型的名称不再使用，被认为是I型和II的混合体。II型RTA病人丢失到尿中的碳酸氢盐最多，IV型RTA最少。一些RTA病人肾小管受损较轻，仅表现为碳酸氢盐丢失，而无全身代谢性酸中毒。这种情况难以分类。 代谢异常所引起的骨病变是FS和RTA的共同特点，而佝偻病和软骨病是各种形式FS最常见的。其发生机制主要是高尿磷、高尿钙、维生素D代谢异常和肾小管磷回吸收障碍所致的低血磷所致。因为85%-90%的滤过磷被近曲小管S1和S2段重吸收，所以近曲小管转运能力的缺陷限制了磷的重吸收。FS还存在着其它形式的矿物盐和激素调节的紊乱，由于细胞外液磷水平的下降，所以高尿磷是发生佝偻病和软骨病的主要原因。这种低血磷软骨病可导致骨坏死，出现微骨折。高尿钙和肾结石特别常见于Wilson氏病（肝豆状核变性），I型和II型RTA也可有相似的病变，所以肾实质可以出现钙沉积。病人的血钙通常不降低，即使出现低血钙也不一定引起严重的临床骨病变。 FS还存在有维生素D代谢异常。维生素D代谢异常可表现为与FS相似的近曲小管病变，但可以被维生素D代谢物治疗逆转。半乳糖血症、Wilson氏病、酪氨酸血症和果糖耐受减低都可以引起肝脏损害，甚至出现肝硬化，从而损害维生素D的25位羟化。血中1，25（OH）2D3 或降低，或正常，但不会升高，从而诱发低血磷和继发性甲状旁腺机能亢进。只要病人出现1，25（OH）2D3 水平下降，就会出现骨矿化障碍。因为1α羟化酶位于近曲小管细胞的线粒体内，所以近曲小管细胞代谢受损和结构的改变可能是导致血1，25（OH）2D3水平下降的主要原因。轻链肾病由于维生素D代谢异常（血1，25（OH）2D3降低）而诱发骨病和低血磷性软骨病。肿瘤也可以诱发软骨病，因为这种肿瘤可能分泌一种叫做降磷素（phosphotonin）的物质，其临床特点与FS相似。若切除肿瘤，所有的FS症状和体征都会消失，包括代谢性骨病。Wilson氏病还可以导致甲状旁腺功能减退，这可能与铜沉积在甲状旁腺有关。此外，肾移植后的慢性排斥反应诱发的FS也可出现骨病。这种骨病可能由于尿磷排泄过多导致低血磷，也可能由于使用糖皮质激素对抗排斥反应所致的骨量减少（osteopenia）。许多胱氨酸血症病人有骨质疏松。这些病人营养不良，X线检查显示严重的骨量减少，亦称为骨软化。FS软骨病或佝偻病的治疗要根据病因。一般而言，补充中 表2：伴FS的获得性疾病[2] ────────────────────────────────── 1.蛋白代谢和排泄的疾病 a. 多发性骨髓瘤 b. 轻链肾病 c. 淀粉样变性 d. 干燥综合征 e. 肾病综合征 2.免疫性疾病 a. 带有TBM抗体的间质性肾炎 b. 肾移植 c. 恶性肿瘤 3.其它肾病 a. 巴尔干肾病 b. 阵发性夜间血红蛋白尿 c. 新生儿肾静脉栓塞 4.伴继发性甲状旁腺机能亢进的维生素D代谢异常疾病 a． 维生素D缺乏 b． 维生素D依赖性佝偻病 5.与药物、重金属和其他毒素有关的疾病 （1）a.过期或降解的四环素 b.6- 巯基嘌呤 c.庆大霉素和氨基甙类抗菌素 (2) 重金属中毒 铅 汞 铀 ────────────────────────────────── 性磷溶液，每日1-4克，分4-6次服用。维生素D缺乏的病人用合适剂量的维生素D治疗可以逆转骨病。FS和软骨病病人用1αOH维生素D治疗可取得很好的疗效。治疗骨髓瘤单克窿咖吗病甚至可以治愈软骨病，但中性磷和维生素D也是必需。对于软骨病和FS病人而言，骨扫描检查必不可少，以除外非骨化的纤维瘤。切除该肿瘤可以治愈病人。患I型RTA的成年人因全身性代谢性酸中毒而导致骨损害，钙离子由骨中释放出来。这些钙离子经尿排出，导致高尿钙，尿钙水平超过4mg/Kg/天，或尿钙/肌苷比值大于0.2。当酸中毒被纠正时，尿钙排泄减少。口服碳酸氢钠可以逆转骨脱矿过程。当全身的代谢性酸中毒被纠正以后，肾钙化还要持续很久。一些患营养性维生素D缺乏的病人也有近曲小 管碳酸氢盐丢失。全身性代谢性酸中毒可影响25OHD3转化为1，25（OH）2D3。正常人在服用氯化铵后，维生素D转化为活性代谢物的过程受到抑制，但这仅是一种急性作用，慢性酸中毒则无此种作用，特别是患I型和II型RTA的儿童。RTA的治疗包括口服NaCO3,所需剂量依据受损肾单位的情况。I型RTA用1-2 mEq/Kg/24h碳酸氢钠,儿童所需剂量略大一些。II型RTA需要10-15 mEq/Kg/24h,若同时应用噻嗪类药物剂量还应低一些。噻嗪类药物减少血浆容量，增加肾小管对碳酸氢钠的重吸收。 总之，肾小管疾病的治疗要求是全面的，必须综合考虑，缺一不可。在所有的治疗中，骨病变的治疗占有重要地位。由于肾近曲小管1α羟化酶严重受损，所以血清中的1，25（OH）2D3大幅度降低。这是造成骨损害的主要原因。因此，为这些病人补充1，25（OH）2D3 是一种明智的选择。作者用1，25（OH）2D3（罗钙全）治疗过一位曾误诊9年的FS病人取得了十分满意的效果。所以，当遇到骨密度减低的病人时，我们要全面分析，做出正确的诊断，不要轻易地将病人诊断为骨质疏松，而应做鉴别诊断，以免误诊，延误治疗。 参考文献 1． 2． Chesney RW: Fanconi syndrome and renal tubular acidosi, In Favus MJ ed: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,Second Edition,,Raven Press,1993:291 |
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