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糖尿病心肌病变
自Rubler等在1972年首次提出糖尿病心肌病变这个概念以来，在临床、流行病学和病理学 方面开展的研究结果均提示糖尿病相关性特异性心肌病变的存在，它独立于冠状动脉病变、 小血 管病变和心脏植物神经病变，与代谢异常密切相关。糖尿病心肌病变严重影响着糖尿病患者的心功能 ，成为致死原因之一。以下就糖尿病心肌病变的临床流行病学、病理学、发病机制及治疗研 究作一简述。
1 临床研究
糖尿病心肌病变由Rubler等在1972年首次提出，其后的临床流行病学调查和动物实验研究均提示糖尿病心肌病变的存在。
由于糖尿病病人存在心脏动脉内膜增厚、微血管瘤、毛细血管基底膜增厚等改变，有人认 为糖尿病 心肌病变为继发于糖尿病弥漫性小血管病变引起的心肌缺血。但尸解发现糖尿病和非糖尿病患者的心肌小 血管病变无明显差异，且临床上无明显冠状动脉病变的糖尿病患者发生心衰时，心肌活检未 显示微血管病变，故糖尿病心肌的微血管病变虽可能参与糖尿病心肌病变的发生，但不是唯一因素。
近年来用于临床的非创伤性检查结果进一步证实了糖尿病心肌病变的存在，并用于糖尿病 心脏功能 障碍的早期发现和心功能状态的随访评价。运用M型、两维、多普勒心超、核素显像等非创 伤性检查发现糖尿病患者在出现心功能不全的临床表现前，就存在心脏左心室舒张和收缩功 能障碍，主要表现为射血前期延长、左室射血时间缩短、等容舒张时间延长、射血分数降低、左 室舒张末压升高、舒张末容积降低、峰充盈速度降低。部分患者静息时射血分数正常，运动时射血分数的增加明显低于正常人。有研究在排除其它可能影响心功能因素的前提下，分析 了157个1型糖尿病患者的糖尿病慢性并发症情况，并用M型心超测定左室舒张收缩功能，发现舒张功能 不全的发生率为收缩功能不全的2倍，且收缩功能不全者均存在舒张功能不全；收缩功能不 全者的病程明显长于舒张功能不全者；收缩功能不全者均伴有严重的慢性并发症。所有结果均提示用非创伤性检查可以早期发现糖尿病患者的心功能障碍，并可用于心功能的随访评价 。
2 病理改变
对人类糖尿病心脏病理改变的研究结果主要来自尸体解剖和极少数的心肌活检。心脏 病理改变表现为心脏扩大、心肌肥厚、心肌纤维化、疤痕形成、壁内血管和心肌间质PAS阳 性物质沉积、毛细血管微血管瘤、心肌间质胆固醇和甘油三酯浸润等，缺乏糖尿病心肌病变的特异性 ，可能与糖尿病往往并存高血压、高血脂、冠脉病变，且受检者病程较长有明显的心功能异 常有关。
对糖尿病动物的研究可以了解糖尿病早期的心肌改变。实验发现，经链脲佐菌素(STZ)诱 导的大鼠在发生糖尿病4周时即出现超微结构异常，并随着病程延长而加重。主要表现为：线粒体聚 集、 数目增多、肿胀、变性，线粒体膜破裂，嵴变短、消失；心肌典型肌小节结构消失，肌原纤维排列紊乱、变性甚至断裂；心肌纤维与线粒体周围有糖原颗粒沉积，脂滴增多，空泡形成 ；毛细血管基底膜增厚，周围糖蛋白沉积；心肌间质、血管周围PAS阳性物质沉积伴纤维化 等。
3 发病机制
3.1 代谢紊乱 心肌在正常情况下可以利用血液中的葡萄糖、乳酸、丙酮酸、脂肪酸、酮体、氨基酸等物 质，以供应心肌活动所需的能量，其中以利用游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖为主。在供氧充足 时，FFA为主要能量来源，其摄取和氧化与其循环水平成比例。但在某些条件下，葡 萄糖成为更重要的能源。如急性ATP能源缺乏时，工作的心脏不能快速增加对FFA的摄取和氧化，而依赖于增加葡萄糖的分解以增加糖酵解和氧化而供能。缺血心肌几乎全部依赖于葡萄 糖的代谢，缺氧时心肌不能进行FFA的β氧化，细胞所需能量大部分来源于葡萄糖的无氧酵 解。这种情况下，任何限制葡萄糖获得的疾病都严重影响心功能。
3.1.1 糖代谢紊乱 动物实验发现1型糖尿病、2型糖尿病大鼠心肌对葡萄糖的摄取力均明显下降(30%～50％）。因胰岛素 对心肌转运葡萄糖的控制和调节与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的含量与活性密切相关，进一步 的研究发现糖尿病心肌GLUT4含量和mRNA表达有同等程度的下降，经胰岛素治疗后可以 恢复。
动物实验同时发现糖尿病心肌中糖代谢产物和酶含量异常，如1型糖尿病大鼠心肌中糖原 、胆固 醇、甘油三酯、6磷酸葡萄糖、6磷酸果糖、柠檬酸升高,1,6-二磷酸果糖降低,己糖激酶、 磷酸果糖激酶、柠檬酸合成酶活性不变但琥珀酸脱氢酶活性降低,β-羟丁酸脱氢酶活性增强;酶组化研究也发现STZ糖尿病大鼠心肌中糖有氧氧化和无 氧酵解的酶均减少，提示心肌摄取葡萄糖障碍同时有明显的糖有氧和无氧代谢异常。对2型 糖尿病Schaffer等发现大鼠心肌中1，6二磷酸果糖含量减少但无糖原和6磷酸葡萄糖沉积， 提示两种类型糖尿病心肌代谢可能有所差异。糖尿病心肌葡萄糖摄取和利用障碍主要的不 利后果有： ①严重影响缺血缺氧情况下心脏工作所需能量的获得而影响心功能，可加重心肌损伤，降低心肌梗塞时非梗塞心肌的代偿能力。②因膜离子泵优先利用葡萄糖分解产生的ATP，来自葡萄 糖的ATP缺乏可损伤细胞膜的完整性。③有潜在毒性的葡萄糖分解中间产物如乳酸的堆积。
3.1.2 脂代谢紊乱 心肌利用的FFA来源于循环中FFA及甘油三酯、内源性甘油三酯的脂解。糖尿病时，胰岛素绝对或 相对缺乏，脂肪分解增加，血清中FFA浓度升高，心肌对FFA的摄取和利用相应增加。心肌对 FFA的分解代谢增强，可能有以下几个不利后果：①抑制葡萄糖的分解代谢。FFA分解代谢增 强时，心肌中乙酰CoA／CoA比值增加，激活丙酮酸脱氢酶激酶，使 丙酮酸脱氢酶复合物失活，抑制丙酮酸氧化；柠檬酸聚集，抑制磷酸果糖激酶而抑制糖酵解，反馈抑制葡萄糖摄取；同时6磷酸葡萄糖增加，激活糖原合成酶，糖原合成增加而沉积。 ②心肌对氧的需求和消耗增加。③脂肪代谢部分中间产物的聚集对心脏电生理、生化和机械功能有不良影响。④当心肌对FFA的摄取超过利用和消除时，心肌中高水平的FFA可抑制内 源性甘油三酯的分解，导致更多的甘油三酯合成及心肌中甘油三酯的堆积，从而降低心肌顺 应性和收缩性。
3.2 肌球蛋白变化 肌球蛋白为心肌粗细肌丝的结构和功能蛋白，分同工酶V1(αα)、V2(αβ)和V3(ββ)。 其中V1具有高ATPase活性，产生快速收缩，但耗能多；V3具有低ATPase活性，产生的 收缩缓慢而持久，但耗能少；V2介于V1、V3之间。动物实验发现糖尿病大鼠心室肌球蛋白AT Pase 活性明显下降，同工酶V1减少，V3增多，同时心脏舒缩功能障碍。用胰岛素治疗可以使肌球 蛋 白ATPase活性恢复正常，同时改善心功能。近年来的研究发现糖尿病肌球蛋白同工酶分布与心肌 代谢状态密切相关。有人用脂肪酸氧化酶抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、脂肪分解拮抗剂调 节脂肪代谢，在不影响胰岛素和血糖水平的情况下，明显降低糖尿病大鼠血清甘油三酯、胆固醇和 FFA同时，不同程度地改善肌球蛋白ATPase活性，增加同工酶V1，从而改善心功能。提示 糖尿病时心肌葡萄糖、脂肪代谢对亚细胞器的功能非常重要。
3.3 钙失衡 心肌的收缩和舒张过程和细胞内游离Ca2＋浓度的升高和降低密切相关。糖尿病心肌总钙含量增加伴随细胞内Ca2＋超负荷现象已为许多动物实验所证实，胞浆内Ca2＋超负荷可激活肌动蛋白导致舒张功能障碍。目前研究发现糖尿病心肌细胞内 钙超负荷主要与下列因素有关：
3.3.1 肌纤维膜Na＋-Ca2＋交换减少 Makino等发现STZ糖尿病大鼠病程4周时心肌纤维膜上的 Na＋-Ca2＋交换已明显降低，因此限制了心肌细胞的排钙，导致细胞内钙的蓄积。进一步的研究发现其与心肌纤维膜上Na＋,K＋ATPase活性降低影响了Na＋-Ca2＋交换所需能量供应有关。有研究发现2型糖尿病大鼠模型也有同样改变。
3.3.2 Ca2＋泵活性降低 心肌纤维膜、肌浆网膜上均存在Ca2＋泵，前者能使Ca2＋排出细胞，后者能使Ca2＋进入肌浆网，从而降低肌浆Ca2＋的浓度。糖尿病大鼠心肌细胞中，两处的Ca2＋泵活性均低于正常大鼠。
3.3.3 Ca2＋通道障碍 Ca2＋通道在磷酸化时开放，使Ca2＋内流增加。肌纤维膜上蛋白磷酸酶可使Ca2＋通道去磷酸化而失活。糖尿病大鼠心肌中蛋白磷酸酶活性明显降低，使Ca2＋通道磷酸化时间延长，Ca2＋内流增加。
3.3.4 线粒体膜对Ca2＋的摄取减少，加重了肌浆内Ca2＋的超负荷。
3.4 线粒体功能障碍 动物实验发现，大鼠在诱发糖尿病4周后即出现线粒体超微结构异常，表现为线粒体异常聚集 、肿胀、变性、膜破裂、嵴变短甚至消失，并随病程延长而加重。Tanaka等发现糖尿 病大鼠心肌细胞内线粒体数目没有减少，但存在功能障碍，表现为Ca2＋摄取能力下降、线粒体内膜的跨膜电位梯度降低、呼吸氧化功能下降，从 而加重细胞内Ca2＋超负荷，干扰ATP的合成和供给，从而影响心功能。
4 治疗
治疗的目的是预防、延缓糖尿病心肌病变的发生和发展。
4.1 改善心肌代谢 包括控制血糖、促进心肌细胞对葡萄糖的分解代谢、纠正脂肪代谢。多数动物实验发现胰 岛 素治疗能改善或预防糖尿病心肌病变。Nicholl等发现Dichloroaceta te （为丙酮酸脱氢酶复合物激活剂)能显著改善糖尿病心脏功能。目前研究较多的Vanad iu m为类胰岛素药物，动物实验显示其有改善糖尿病大鼠心功能的作用，体外实验发现它能促进心肌 细胞转运和氧化葡萄糖。Rodrigues等发现肉碱和肼苯哒嗪在降低血脂同时可促进 葡萄糖氧化，改善心功能。
4.2 纠正高血压 高血压可以加重心肌病变。高血压的治疗应尽量避免应用利尿剂和β受体阻滞剂，因两者都会加重胰岛素抵抗、减少胰岛素释放，利尿剂还可引起或加重高血脂。可以选用的药物有Ca2＋通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，在良好控制血压的同时，能 预防或减轻左室肥厚、舒缩功能障碍及相关的心肌缺血。有研究发现维拉帕米改善心功能同 时能逆转心肌Ca2＋转运缺陷。
4.3 早期发现和治疗缺血性心脏病 心肌缺血会加重糖尿病心肌代谢紊乱，临床上应尽量早期发现和治疗缺血性心脏病，尤应 注意无痛性心肌缺血的存在。
4.4 Beraprost Sodium为化学性质非常稳定的前列环素类似物，具有扩血管、抑制血小板聚集的作用。Ueno等发现其在不影响血糖的情况下，能改善糖尿病 大鼠心脏左室舒张功能、降低血清肌酸磷酸激酶水平。
总之，糖尿病心肌病变严重影响糖尿病患者的心功能，应进一步研究其发生发展的机制并 探索预防和治疗的有效方案。
叶红英(上海医科大学，中国红十字会 华山医院内分泌科，上海 200040)
俞茂华(上海医科大学，中国红十字会 华山医院内分泌科，上海 200040)
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