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Neuron：线粒体“大未必佳”
作者： 来源：生物通 发布者：亦云 日期：2012-08-25 今日/总浏览：669/889
哈佛医学院研究人员发现，负责能源供给的细胞器线粒体如果长度发生异常，会引发阿尔茨海默症等神经退行性疾病。而最适线粒体长度是避免阿尔茨海默症等tau蛋白相关疾病所必须的。文章发表在八月二十三日的Neuron杂志上。 “许多研究者都对线粒体在阿尔茨海默症等tau蛋白相关疾病中的作用都很感兴趣，但还不了解它们之间的因果关系，”文章第一作者，麻省总医院的博后Brian DuBoff说。 “深入了解线粒体功能与阿尔茨海默症的关系，可能引导我们将来开发更多的靶向性治疗药物，”文章的资深作者，HMS病理学教授说。 tau蛋白主要出现在神经元中，这种蛋白发生故障，会引起tau蛋白相关疾病。tau蛋白能与细胞中的微管结合，这一过程被称为稳定化。微管需要这一结合来维持细胞结构、协助转运分子等细胞内过程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成过程中出现问题造成的，它会在神经原纤维缠结中累积，而这也是阿尔茨海默症中的主要标志之一。 在本研究中，DuBoff在tau蛋白缺陷型果蝇体内发现，这些大脑细胞中的线粒体比普通果蝇的线粒体更长。而且这种线粒体拉长现象，对线粒体的功能是不利的。 “通常线粒体会一分为二，也会合二为一，这是保证线粒体健康和稳定的关键过程，”DuBoff说。“线粒体的这种动态在几乎在所有细胞中持续发生。干扰这一过程会造成细胞死亡和大脑神经细胞损失，从而导致失忆、理解和协调困难等大脑功能丧失。”缺陷型tau蛋白的出现会干扰线粒体功能并导致神经退行性疾病。 为了进一步观察缺陷型tau蛋白对线粒体动态的影响，研究人员在表达人tau蛋白的果蝇中对两类基因进行了修饰，一类基因控制线粒体分裂而另一类基因引导线粒体融合。当使线粒体伸长（或融合）的基因表达增加时，果蝇的神经退行性疾病发生恶化，果蝇更加虚弱。相反，当使线粒体分裂的基因表达增加时，情况发生了逆转，果蝇的病情得到改善。 该研究显示除了tau蛋白以外，还有两种关键蛋白会影响神经退行性疾病的进程。即帮助线粒体分裂的DRP1蛋白，和维持细胞结构和活动的肌动蛋白actin。此前，Feany实验室的研究显示，缺陷型tau蛋白会阻碍肌动蛋白的活性。研究人员将这些信息结合在一起，得到了这三种蛋白之间的关系。DRP1和肌动蛋白是相互依赖的，DRP1与线粒体结合需要肌动蛋白的调控，来保证线粒体的正常动态。但缺陷型tau蛋白的出现阻碍了这一关系，使DRP1无法维持线粒体动态，最终导致神经退行性疾病。 “我们了解这一过程的起始，我们也知道最终的结果是发生神经退行性疾病，而这项研究为我们展现了过程中途的重要事件，”Feany说。“不过我们还需要进一步研究来填补整个过程的空白阶段，了解DRP1及其功能。” “许多研究都开始于正常生物学过程，随后再去探寻故障发生的机制，”DuBoff说。“而我们恰好相反，我们的研究开始于疾病模型，在其中发现了DRP1和线粒体功能故障的现象，然后再寻根溯源寻求这背后的基础生物学调控。” 生物通编辑：叶予 |
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