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节俭基因型与肥胖及糖尿病的关系
课前问答：
1 “节俭基因”理论是谁提出的？
A 达尔文 B 爱因斯坦 C Neel
2 胰岛素在中枢是通过哪种方式来减少食物的摄入的？
A促进糖原合成 B促进蛋白质合成 C 抑制食欲 D促进脂肪合成
从遗传学的角度上，体重和血糖水平与胆固醇和甘油三酯的水平一样，都是连续的数量性状。现代医学对肥胖糖尿病诊断的定义不是根据对人群体重和血糖水平的简单统计，而是根据它们对成年人健康产生影响的水平作出的。除了少见的极度肥胖和高血糖（Ｉ型糖尿病）可以对青少年期的生存有明显影响外，在文中讨论的轻、中程度的肥胖和高血糖（２型糖尿病）往往在中年发生，它们对机体危害造成的对生存的威胁则在更晚的时间才表现出来。
几乎是在任何人群中，肥胖均是糖尿病发生的重要危险因素，在西方的发达国害，约80—90%的2型糖尿病患者在发生糖尿病时为肥胖。在美国的Pima Indian 人群中，约60%的成人为肥胖或超重，糖尿病患病率高达40—50%。在我国，随着近20年来我国人民生活水平的极大改善，肥胖人群亦有大量增加，同时糖尿病的发病率也从20年前的不足1%发展到近年的3.2%。但是，在另一方面，并不是所有肥胖或超重的个体均发生糖尿病。因此，糖尿病和肥胖的病因可能各有区别，对于糖尿病的致病原因而言，肥胖可能是“环境”因素，即在肥胖所导致的不利环境下（如胰岛素抵抗），?细胞功能有缺陷的个体发生了糖尿病。此外，肥胖还是其他的晚发慢性疾病如冠心病，高血压的独立危险因素。
“我们的基因允许我们肥胖，但环境决定我们是否肥胖”。不幸的是，如果过食，几乎所有的人类都会变为肥胖或超重。从生理学的角度而言，肥胖是一种体内大量能量以脂肪的形式积聚的状态。人类没有食物是不能生存和繁衍的，从进化的角度上，体内充足能量的积聚对于生存和繁衍这一选择的唯一目的的完成是必要的。在人类的生存频遭如饥荒、战争、传染病等威胁而寿命明显缩短时，肥胖并未显示出任何对人类生存的不利之处。只是到了人类进化的近期，当人类因生存的环境得到大大改善而生存时间大大延长时，肥胖才显出它对人类在成年的后期出现的疾病如冠心病，高血压和糖尿病的不利影响。但当我们意识到人类只是在与其进化的历史长河相比非常短暂的近期几十或至多一百年间平均寿命才得到明显延长时，我们就会明白肥胖从进化的角度上来讲本质上是一种选择的优势而并不是一种疾病
目前已有非常充糖足的证据支持体重和血水平是遗传所决定的性状，如遗传学分析显示，80%体重指数的变异性是由遗传因素决定的且体脂分布的遗传度为30%—40%。但是，除了极个别体重和血糖水平的变异是由单基因突变（如瘦基因突变和MODY基因突变）所导致外，体重和血糖的调节是一种由多基因决定的复杂数量形状。因此，近年来，当人们投入了大量的人力物力来通过研究肥胖和糖尿病人群来寻找“致病”基因并期望以此来解释人为什么患肥胖和糖尿病时，他们也许忽略了人类的基因组在过去的50，000年中几乎变化不大，与肥胖和糖尿病相关的基因变异也许是在人类或其进化上的前体在远古时期经自然选择所被保留下来并使人类的生存，繁衍得以持续的基因。因此，在解释人为什么发生肥胖和高血糖时，由Neel从进化的角度上提出的“节俭基因”理论似乎更令人信服。
1962年，Neel提出糖尿病的“节俭基因型”理论，此后又将该理论扩展到解释肥胖和原发性高血压的发生原因上。在最初用“节俭基因型”理论，Neel提出，在远古时期，由于食物供应的不确定性和食物不能被长期保留，人类的食物摄入形式基本上是“饱一顿，饥几顿，”那些能够在最大程度上有效利用食物的个体具有生存的优势。在经历了反复的饥荒选择之后，那些具有生存优势（即在利用能量上最“节俭”）的个体被自然选择保留下来。在这些被保留下来的个体基因组中调节胰岛素分泌的基因（节俭基因）具有在饱餐后大量分泌胰岛的能力。因此，这些个体中摄入的大量食物所造成的高血糖可以被转化利用，减省了能量（葡萄糖）在尿中的丢失。在人类进化的近期，在世界的部分地区（如工业发达国家和部分发展中国家）由于食物的供应基本有了保证，在进化上曾经显示出优势的节俭基因型对生存而言虽无明显优势但却仍然被保存下来，其结果是餐后的高胰岛素血症导致继发的胰岛素抵抗，并随之出现?细胞的功能衰竭和糖尿病。在近年来对糖尿病相关表型的研究中支持上述理论的发展有：
1）在正常人群中，不同个体间对胰岛素的敏感性可以相差4倍，但胰岛?细胞可以通过分泌出不同量的胰岛素来使血糖维持在正常的范围内。
2）在遗传背景上相对均一且2型糖尿病的患病率非常高的种族中（如Pima Indian 人，墨西哥裔美国人，和太平洋岛国居民），2型糖尿病患者的显著特点为肥胖和高胰岛素血症，如在Pima Indian 人群中，与血糖水平，肥胖程度和胰岛素抵抗相当的白人相比，Pima Indian人在口服葡萄糖耐量实验和静脉葡萄糖耐量实验中的胰岛素分泌水平明显高于白人。
3）在青少年发生的肥胖症中，空腹和餐后胰岛素水平的增高早于胰岛抵抗的出现。这种现象亦见于多种肥胖和糖尿病的动物模型中。
4）在慢性生理性的正常血糖性高胰岛素血症试验中，胰岛素在3—5天内的逐渐增高可以在糖耐量正常且无糖尿病家族史的年轻健康受试者中诱导出严重的胰岛素抵抗。
5）在糖尿病的药物治疗中，使用刺激胰岛素?细胞分泌胰岛素的磺脲类药物和补充胰岛素常可以导致体重增加。
近年来，在Neel试图从进化和自然选择的角度解释肥胖和糖尿病的启发下，人们提出的节俭基因型导致超重，肥胖或糖尿病的其它假说有：
1.食欲增加：“吃吧，明天你可能会挨饿的”。如上所述，人类自远古至不远的过去因食物的来源十分不稳定且无法长期的保留食物而一直处在饥饿的威胁之下，因此，在那些年代，人类为了尽量使体内积聚能量以利用生存，往往在一旦获得食物时，每个个体都尽可能的多食以为可能接踵而来的食物匮乏作好准备。经过反复饥荒的自然选择，那些携带导致食欲旺盛的节俭基因型的个体因体内能量多而增加了存活的机会。节俭基因型因此被保存下来。节俭基因型导致食物旺盛表型的可能生理机制有A）中枢性的胰岛素抵抗：研究证明，胰岛素依作用的部位不同而在体内体现出它的双重作用，即在外周组织，胰岛素的作用是促进合成代谢（促进糖原，脂肪和蛋白质的合成），而在中枢则是通过抑制的食欲来减少食物的摄入。因此，如果个体存在选择性的中枢性的胰岛素抵抗，摄入的能量就会增多。B）调节食欲的其他物质的改变，如肾上腺素，多巴胺，5—羟色胺，神经多肽Y，瘦素，促生长激素神经肽，黑色素浓缩激素，苯基二氢喹唑啉（orexin）等等。支持这一假设的发现有a：瘦素的受体基因突变被发现是自发性的肥胖db/db大鼠的病因，位于大鼠下丘脑的缺陷受体不能有效传递瘦素对食欲调节的信号而致使动物无节制的摄食而发生肥胖。b:多种鼠类如Psammomys Obesus (一种在沙漠中生活的鼠类 )，当他们在野外生存时体重是正常的且没有肥胖和糖尿病，但当他们被从野外捉捕变为人工饲养且被提供足够的食物后，就出现了肥胖，高胰岛素血症，胰岛素抵抗和糖尿病，说明他们本身已有“糖尿病”或“肥胖”的基因，只是在足够食物的环境下，这些基因才得以表达。
2.胰岛素抵抗：包括大脑的中枢神经系统没有能量的储存，其唯一的能量来源是由循环中的葡萄糖和少量酮体提供的。在农业出现之前，远古人类能量的主要来源是通过群猎方式获得的动物，因此同现代的饮食结构相比，远古人类饮食中的碳水化合物很少（<125g/每日）。因此在有限的碳水化合物摄入的情况下，机体能量代谢系统的首要任务是确保神经系统（在妊娠和哺乳的妇女则还有胚胎和乳腺）的能量供应和防止肌肉蛋白的分解。因此在生存的压力下，那些携带有导致肌肉局部胰岛素抵抗而使碳水化合物更有效利用的节俭基因型个体被选择下来。上述的优势在农业出现后逐渐被淡化下来，但被保留下来的基因型的表型（肌肉的胰岛素抵抗）却成为糖尿病发生的病理基础。支持这一假设的的发现有：在瑞典白人和 Pima Indian 人中的研究发现，在婴儿其有遗传性的胰岛素抵抗倾向的个体的生存率相对较高。
最近提出的同胰岛素抵抗假设相关的另一个假设为“节俭表型假设（Thrifty phenotype）”，该假设提出的依据是近年来有关婴儿的低出生体重与其在成年时发生糖尿病和大血管病变的危险性增加相关的重要发现。假设的提出者认为，低出生体重是胎儿为适应胚胎发育时期有些妊娠妇女子宫外或子宫内对胎儿营养供应短缺的环境而导致的“节俭表型”，这种表型还可能包括β细胞的发育不良和胰岛素抵抗.当这些有“节俭表型”的个体发育到成人时，那些在营养不良时具有优势的“节俭表型”却增加了发生糖尿病和大血管病变的危险性。假设的提出者还猜测可能是胚胎发育时期的“节俭基因型”导致了“节俭表型”。
3.高血糖：做为生物体内的一种“生理”现象，血糖的轻中度增高可能与其他生理现象如咳嗽、发热等一样，是一种在进化上有益的性状。这种性状在相对短的时间内对机体的益处远远大于其害处。在人体中，有众多的机制（如儿茶酚胺，皮质激素，生长激素，泌乳素等）可以在多个层次非常有效的升高血糖以防止低血糖发生，在极度饥饿的时候，机体甚至以牺牲蛋白（糖异生）为代价来保证大脑血糖供应的。但迄今为止，人们只发现了胰岛素能够降低血糖，并且同升血糖的能力相比，胰岛素的效力较弱（在糖尿病患者中，高胰岛素者仍有高血糖）。机体这种对血糖水平调节的非对称现象（偏向高血糖）显然是有利于生命活动和生存的。
众所周知，胰岛素具有独立于降糖作用的其他重要生理作用如促进有丝分裂，蛋白合成和抑制脂肪分解等），因此，高血糖本身也许不是血糖利用的障碍而是一种机体为了保证胰岛素供应的内在机制。
2型糖尿病患者在高血糖后的多年（15—20年甚至更多）才发生危及生存的慢性并发症。因此，在直到100年前人类的平均寿命才只有40—50岁的漫长的人类进化史中，机体内的“自私”基因只保证机体在完成繁殖和哺乳这一“生存的唯一目的”前的生存。显然，在人类的进化史上，造成高血糖的“节俭基因型”因并没有受到选择的压力而被保留下来。
“脱离了进化论的生物学尤如瞎子摸象” Neel所提出的“节俭基因型”假说被誉为遗传流行病学史上最有影响力和革命性的假说，该假说和其后众多不同角度解释为什么肥胖和糖尿病发生的“节俭基因型”假说的迷人之处在于它们对进化和自然选择“功绩”的尊重多于吹毛求疵。不同于传统生物医学研究所要回答的“怎么样＂，这些假说关心的是“为什么”。一方面，在基因组计划完成后，这些假说可以指引我们按照不同的代谢路径来研究调节体重和糖代谢的基因。而在另一方面，根据这些假说，肥胖和高血糖可能只是众多不同“节俭基因型”的相似表型。不同的是隔离远古部落可能因自然选择压力的不同而导致了“节俭基因型”。现代人群是不同远古部落后裔的混杂，因此，在当代的任何人群中都可能有多种导致糖尿病和肥胖的基因变异（如即使在遗传背景相对均一的加拿大土著Oji-Cree部落中，HNF1α的基因突变只能解释该人群30%的糖尿病）。这对人们寻找糖尿病或肥胖的基因和试图对这些疾病进行基因治疗是一种巨大的挑战。表1列出了近年来人们发现的“节俭基因型”的“侯选基因型”。
多年来，糖尿病界一直就胰岛素抵抗和胰岛素分泌的异常中的那一个是糖尿病的原发病因争论不休，争论的双方均有大量的试验依据来支持自己的论点。根据近年来提出的各种“节俭基因型”假说，胰岛素抵抗和胰岛素分泌的异常均可能是某一特定人群的“节俭基因型”的表现。因此，在寻找糖尿病和肥胖基因的遗传学研究中，在开始系统地寻找致病基因之前，研究者一定要了解他们所要研究的人群的特点和在该特定人群中糖尿病和肥胖发生的自然病程。
*动物研究的数据
肥胖、高血压、糖尿病和冠心病这些严重困扰现代人类的“非传染性疾病”在某种意义上可被称为“文明病”，“遗传稳态受损（Syndrome of impaired genetic homeostasis）”根据“节俭基因型”假设，这些疾病的广泛出现是漫长的自然选择所导致的“近乎完美的基因组”与相比之下极为短暂的环境（现代工业文明）改变之间冲突的结果。如果上述环境仍长期持续的话，那些携带“节俭基因型”的个体将逐渐被自然选择淘汰。当我们已强烈意识到现代工业文明已对人类长期生存的环境造成严重的威胁而对大自然的规律更加“顶礼膜拜”后，在对糖尿病和肥胖等“现代文明病”的防治上，通过改变我们的生活方式而减少“节俭基因型”的不利影响可能要比改变我们“曾经完美无缺”的基因组容易的多。
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