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终末期糖尿病肾病的替代疗法
摘 要：糖尿病肾病（DN）发展到终末期的过程是可以延缓但是不可逆的[1]，近年国内外报道，肾脏替代治疗人群原发于糖尿病者逐年增多。本文就终末期糖尿病肾病的透析疗法的指征、特点、并发症及肾移植、胰肾联合移植等替代疗法做了详细介绍；并就几种替代疗法的优缺点做了比较。
关键词：终末期肾病 腹膜透析 血液透析 肾移植
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基础入门：
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◎肾脏替代治疗方法包括血液透析、腹膜透析和肾移植。 |
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◎糖尿病肾病应该比非糖尿病肾病患者提早开始透析治疗，通常认为肌酐清除率＜15mi/min应该开始透析。 |
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糖尿病肾病（DN）发展到终末期的过程是可以延缓但是不可逆的[1]，近年国内外报道，肾脏替代治疗人群原发于糖尿病者逐年增多，Akmal报道（2001），美国糖尿病肾病占开始透析患者40%[2]。日本（2000）糖尿病肾病占透析总人数36.6%[3]，近年我国新进入透析治疗的患者中DN占30%。防治DN的发生和进展是我们非常重要的课题，对终末期DN的治疗也为我们提出新的挑战。
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终末期DN开始透析的指标
DN比非糖尿病肾病终末期提早透析已形成共识，若血清肌酐（Scr）442～528μmol/L或肌酐清除率（Ccr ml/min）＜15ml/min应该开始透析[4]。（附：一般终末期肾病患者的透析指征）因为DN进展快、并发症多。糖尿病机体代谢异常，多种酶缺乏影响氮质代谢和肌酐的生成，所以肌酐数值不能表示疾病严重程度，对年老和营养不良的患者应以肌酐清除率为标准。有时虽然生化指标未达到透析指标，但有明显的并发症也应开始透析。日本作者Kubo根据肾功能、临床症状和生活质量提出透析评分新标准，对261例DN（12例IDDN，249例NIDDN，平均年龄58.8?11.8岁）进行研究，98.5% ＞60分开始透析，1.5%＜60分开始透析，结果高分透析生存率明显低于低分透析者。
笔者经验，DN肾功能衰竭患者尽管肌酐清除率＞15ml/min，如果有明显的尿毒症症状、高钾血症或发生与水潴留相关而药物难以控制的心力衰竭和高血压应该立即透析，特别是腹透（不影响残余肾功能，根据病情掌握剂量，甚至病情缓解可以停透），我们少数病例经验表明，这是挽救生命的有效措施。
终末期DN透析的特点和常见并发症
1）必须透析充分
终末期DN患者无论腹膜透析或者血液透析，必须透析充分，据报告，糖尿病透析患者若 尿素清除指数（Kt/V）＜1.0，死亡危险指数为1.06，如果Kt/V=1.4，则死亡指数降至0.59。
2）控制血压非常重要
约50%DN患者血透时需要服用降压药（非糖尿病仅27.7%），而腹膜透析血压控制优于血透[5]。
3）胰岛素用量个体化
终末期DN有胰岛素增加的因素（如胰岛素抵抗、胰高血糖素增加等），也有胰岛素减少的因素（如透析恢复对胰岛素的敏感性、残余肾功能进一步减损等），所以要调整胰岛素剂量，而且要个体化，达到最佳的控制血糖水平。
4）终末期DN透析后营养不良发生率高
由于糖尿病胃瘫和胃肠功能不好，限制糖和蛋白质的摄入，特别腹透丢失蛋白均使营养不良加重。
5）血脂异常
由于低蛋白血症和微炎症反应、氧化应激使血脂进一步升高，还有透析相关因素如腹透高糖血症，血液透析长期应用醋酸盐和肝素也是导致血脂代谢异常的因素，直接导致动脉粥样硬化和心血管疾病，是糖尿病透析患者首要的死亡原因。
6）其他
DN透析患者也易发周围血管病变、周围神经与自主神经病变、胃瘫与糖尿病胃肠病变以及视网膜病变。糖尿病患者易感因素增多，与高血糖、免疫功能低下和导管相关感染发生率高有关。
终末期DN透析疗法的问题与对策
3.1 腹膜透析
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3.1.1 糖尿病肾病患者采用腹膜透析的优点：
血流动力学稳定、血浆溶质浓度相对稳定、无需血管通路、残余肾功能减损慢、容易控制高血压、心血管并发症少、容易纠正贫血、清除中分子物质和β2-MG多、不需要复杂透析设备、不用肝素而减少肝素相关并发症、可以腹腔注入胰岛素，具有生理性。DN腹膜透析对于延缓糖尿病的血管病变、神经病变的发生和发展有重要的意义[6.7]。
3.1.2腹膜透析问题：
但据美国肾脏资料系统（USRDS）的统计资料表明，老年糖尿病患者腹透后远期生存率低于血透患者，突出表现在心血管系统疾病（如心梗）的死亡率明显高于血透患者，使人对腹膜透析的评价提出质疑。
腹膜透析的缺点是糖负荷过多、易出现高脂血症、腹膜炎等感染并发症，蛋白质和氨基酸丢失多、容易导致营养不良，导管并发症多，容易腹膜硬化失去功能。也有人提出腹膜透析容易产生水负荷过多，导致心血管并发症。近年研究表明，腹腔使用胰岛素可能导致腹膜病变，又加容易感染，认为皮下给药更好。 |
此外，腹膜透析液为非生理性，腹透液含糖量高，易引起高血糖、高胰岛素血症、高脂血症和肥胖；高血糖使AGEs（晚期糖基化产物）增多，引起相关病变；AGEs还会导致腹膜和血管基膜增厚，使透析效率低下；腹透液pH值低，容易损伤细胞功能。膜透析液（渗透剂、缓冲剂、渗透压）也是非生物相容性，研究表明，4.25%葡萄糖损害腹膜间质细胞，细胞下基质裸露，导致腹膜纤维化。乳酸盐作为缓冲剂，pH值低损害细胞功能，增加细胞内H2O2，影响细胞功能，抑制腹膜间皮细胞增殖，抑制细胞吞噬、杀菌能力。腹透液包装掺入增塑剂（PLS），证明PLS可能是导致腹膜硬化的原因之一。PLS也可能有对腹膜间皮细胞和成纤维细胞的直接毒性作用和间接影响腹膜免疫细胞功能。
3.2 血液透析
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据美国1994年统计，血液透析一年死亡率11%～30%，用年龄矫正后比例有所下降。主要死因为心脏病（冠心病、心衰占23%～54%，心梗和心衰年发生率19.2%)、猝死、感染、终止治疗。诱发因素有高血压、高血糖、高血脂、动脉转移性钙化和透析相关因素。血液透析中常见并发症较多，合理的预防并发症可以提高患者生活质量，延长生存期。
3.2.1 透析中低血压
发生率约占20%，其原因与冠心病、心肌病、血管功能差、低蛋白血症、植物神经功能紊乱、严重贫血、心包积液等有关。处理包括：碳酸氢盐或高钠（140～145mmol/L）透析液；低超滤率＜500ml/min，或序贯透析或吸烟滤过；低温透析；低血浆蛋白者，静脉点滴白蛋白或血浆；用EPO纠正贫血使Hct＞30%；药物降压治疗者，透析前停药；透析中不进食，活动下肢；使用生物相容性好的透析膜。 |
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3.2.2 高血压
约占50%，原因包括容量依赖性、肾素依赖性；透析中血压升高，由于超滤使肾素血管紧张素活性增强。处理：缓慢超滤降低干体重；降压药物用ACEI、钙拮抗剂，慎用β-受体阻滞剂。
3.2.3 高血钾
胰岛素减少，组织抵抗胰岛素作用，醛固酮减少以及高血糖使细胞内钾外移导致高血钾。处理：控制含钾高饮食，控制血糖，忌用β-受体阻滞剂和ACEI。
3.2.4 调节胰岛素的剂量，稳定血糖
影响透析患者胰岛素用量的因素很多，胰岛素剂量要进行调整。进入透析患者要减少胰岛素用量，透析前减量，透析后停用当次胰岛素；应用含糖(0.2%)透析液，以免发生透析后低血糖。患者食纳过多或伴有感染时，可酌情增加胰岛素剂量。
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3.2.5 与血管通路有关问题
3.2.5.1血管通路失败率
终末期DN血管通道一年存活70%，二年67%，人造血管一年69%。而非DN患者一年和二年分别为88%，77%。并发症以血栓、狭窄、感染、假性动脉瘤和高动力性心衰多见。
3.2.5.2桡动脉窃血综合征
终末期DN动静脉内瘘侧-侧吻合常发生窃血综合征，由于末梢缺血，表现手部水肿、疼痛、麻木和变青紫色，甚至手指坏疽。动静脉端-侧吻合或结扎桡动脉远端可预防窃血综合征。 |
3.2.5.3静脉压升高
终末期DN透析中，动静脉内瘘可以导致慢性手肿和拇指疼痛综合征，是由于远端静脉高压引起。静脉高压通常发生在血管通路静脉狭窄，或过去颈内静脉留置导管后导致近端静脉狭窄。处理方法是结扎内瘘或移植血管远端静脉支。
3.2.5.4感染与血栓
3/4终末期DN透析3年以后需要修整或用移植血管取代，自体血管内瘘仅20%需要手术干预，因而DN终末期患者比非DN终末期住院次数和住院时间都多。移植血管比自体血管更容易并发感染，瘘失败早期表现为静脉压＞250mmHg，脉搏减弱。行血管造影或彩色多普勒可证实病变区，在狭窄段行血管成型术，或用移植血管搭桥重建。
3.2.5.5缺血性单支神经病变
终末期DN做动静脉内瘘后，上肢常有多发远端单支神经病变，表现突然前臂和手部肌肉疼痛、无力，这是血流突然转流到头臂静脉远端,使末梢神经缺血所致。阻断瘘血流，移除移植血管可使疼痛停止。
3.2.5.6末梢血管病变
33%终末期DN透析患者无脉，6%患者截肢、肢体溃烂、坏疽。
3.2.5.7神经病变
糖尿病性感觉、运动性神经病变经透析几乎无效，尿毒症和DN终末期神经病变组织学改变相似，但肾移植后DN患者的神经病变很少进展。一组IDDN患者透析6年后，53%有轻-中度神经病变，15例肾移植后无1人有相似的神经病变。用CAPD治疗，运动神经病变很少加重，这与CAPD有效地清除中分子物质有关。
终末期DN神经病变临床表现有胃病变、膀胱病变、直立性低血压、便秘和突发夜间腹泻，严重影响患者生活质量。
3.3 骨病
终末期DN透析患者骨病特点为低转化、无矿化的类骨质堆积，骨形成减少，使铝沉积在骨化带。发现透析几年后，铝即沉积在骨表面。骨痛和骨折与铝相关骨病有关，最早可发生在透析后2年。甲状旁腺次全切除后加速铝相关骨病。终末期DN患者不应服含铝的磷结合剂，有骨病症状应检查血铝水平，可用去铁敏驱铝。
3.4 营养不良
终末期DN透析患者营养不良常见，与并发症（感染等）、血糖升高、糖原异生、肌肉分解增加、胃瘫、糖尿病腹泻、透析不充分有关。众所周知，死亡率与透析尿素下降率、血浆蛋白水平直接相关。通过胃肠内或胃肠外加强营养支持，必要时营养透析，用含糖透析液。
终末期DN肾移植或胰肾联合移植
成功的肾移植，患者失明和神经病变明显好转，但心血管疾病仍是失败和死亡的主要原因。HLA相匹配的亲属供体移植肾存活时间最长，但无论IDDM抑或NIDDM患者，与其HLA相匹配的同胞肾移植后糖尿病复发的几率都明显增高。
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胰肾联合移植有时比单纯肾移植有更好的效果。Gruessner等发现［8］，胰肾联合移植后胰腺排斥率为61%，肾脏的排斥率为71%；而单独胰腺移植排斥率96%，单纯肾移植排斥率为46%。移植后一年，联合移植7%胰腺失功，而单纯胰腺移植失功率为42%，差异显著；联合移植一年后肾失功率为11%，单纯肾移植失功率为2%，差异不显著。Tyden等报道，胰肾联合移植一年人／移植物存活率分别为100%和90%，移植后8年有功能胰腺受者的糖代谢正常或接近正常。组织活检显示92%胰肾联合移植受者肾功能正常，而单纯肾移植的受者仅为35%，表明功能良好的胰腺防止了糖尿肾病对移植肾的影响。还有报道，成功的胰肾联合移植可以防止末梢神经病变的进展。 |
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总之，终末期DN最宜接受胰肾联合移植，不必应用胰岛素，延缓或预防DN的复发，稳定运动神经元的病变，减慢已形成的视网膜病变、心肌和周围血管病变。
胰岛移植操作简单，并发症少。德国Giessen大学报道，22例胰岛肾移植，术后3个月仅64%病例胰岛有功能。国际胰岛移植登记处（1996）材料，300例胰岛肾移植术后一年存活率93%，但是仅14%停用胰岛素。Fiorina等报道［9］，观察终末期糖尿病肾病胰岛肾联合移植（KI）37例，胰肾联合移植（KP）162例，单纯肾移植（KD）42例，维持性透析（HD）196例。结果患者存活率KI组与KP组相似，但高于HD组，其中KI组胰岛细胞有功能患者（24）与胰岛细胞无功能患者（13例）相比，术后1、4、7年存活率分别为100%、100%和90% vs 84%、75%和45%。心血管并发症发生率，KI组18%，KD组19%，KP组8%，但KI组胰岛细胞有功能患者发生率仅为5%，与KP组相近。KI组胰岛细胞有功能患者比细胞无功能患者，胰腺有较好地代谢功能，外源性胰岛素需要量减少，持续性C-肽分泌。
终末期DN肾脏替代疗法的选择
终末期糖尿病肾病患者因为年老、并发症多，无论是血液透析、腹膜透析或移植其死亡率均高于非糖尿病患者。很明显，腹膜透析可以延缓残余肾功能减退，减轻贫血程度，减少瘘管和血行感染的机会，特别适于心血管功能不稳定的老年患者。有证据表明，腹膜透析接受肾移植后，比血液透析患者较少发生移植后并发症、保护移植肾功能、改善预后状态。没有证据显示短期内腹透患者存活率比血透低。Liu等评价了62例行腹透和血透的患者，结果在透析头两年两组存活率没有差异，之后腹透患者死亡率增加，作者认为终末期糖尿病肾病应优先选择腹膜透析。无论是腹透或血透都可以选择肾移植。Choi等［10］报道229例终末期糖尿病肾病分别接受腹膜透析（PD）、血液透析（HD）和肾移植（KT），结果心血管并发症PD组最高（22.4%），KT组最低（8%）。累计存活率（未用年龄和性别校正）PD组和HD组相似，而KT组最高。五年存活率HD组、PD组和RT组分别为28.8%、 19.8%和72.0%，当用年龄校正后，HD组和PD组存活率没有差异。
毫无疑问，成功的胰岛或胰腺与肾联合移植存活质量最高，但风险也最大。终末期糖尿病肾病最好经过透析调整，使机体达到最佳状态，选择合适的配型，也不妨选择移植，包括胰岛或胰腺与肾脏联合移植。肾脏替代治疗各有利弊[11]，见附表［12］。
参考文献
1. Kikkawa R，Togawa M,Isono M,et al.Mechanism of the progression of diabetic nephropathy to renal failure.Kidney Int,1997,52(Suppl 62): s-39-s-40.
2. Akmal M. Hemodialysis in diabetic patients. Hemodialysis in diabetic patients. Am J Kidney Dis. 2001,38(4 Suppl 1):S195-9.
3. Japanese Society for Dialysis Therapy.The current sate of chronic dialysis reatment in Japan(as of Dec.31,2000.Therapeutic Apheresis and Dialysis, 2003,7(1):3-35
4. Khanna R.Dialysis considerations for diabetic patients.Kidney Int, 1993, 43(Suppl 40):s-58-s-60.
5. Eioembergen WE,Port FK,Mauger EA,et al.A comparison of mortality between patients treated with hemodialysis and peritoneal dialysis.J Am Soc Nephrol, 1995,6(2):177-9.
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7. Diaz-Buxo JA,Cruz C,Gotch FA.Advance in end-stage renal diseases 2000. Continuous-flow peritoneal dialysi.preliminary results.Blood Purif, 2000,18(4):361-3.
8. Gruessner RW ,Dunn DL,Tzardis PJ,et al. Simultaneous pancreas and kidney transplants versus single kidney transplants and previous kidney transplants in uremic patients and single pancreas transplants in nonuremic diabetic patients: comparison of rejection, morbidity, and long-term outcome. Transplant Proc,1990,22:622-3
9. Fiorina P, Folli F, Maffi P,et al. Islet transplantation improves vascular diabetic complications in patients with diabetes who underwent kidney transplantation: a comparison between kidney-pancreas and kidney-alone transplantation. Transplantation. 2003,75(8):1296-301
10. Choi SR, Lee SC, Kim BS,et al. Comparative study of renal replacement therapy in Korean diabetic end-stage renal disease patients: a single center study. Yonsei Med J, 2003,44(3):454-62
11. 李广然，叶任高.终末期DN血液透析与持续性不卧床腹膜透析治疗对比研究.中华内科杂志, 1998,37(9)：631-632.
12. Friedman E, Miles AM.Dialytic management of diabetic uremic patients. Replacement of renal function by dialysis Fourth Revised Edition by Claude Jacobs.Kluwer Academic Publishers,Netherlands,1996:935-953.
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思考题 |
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1.糖尿病肾病透析指征有哪些？
2.糖尿病肾病终末期肾衰竭患者应注意什么？ |
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思考题 |
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1.糖尿病肾病透析指征有哪些？
符合尿毒症指标时应开始透析。但对糖尿病患者提倡早透析。
1）若血清肌酐（Scr ）442～528μmol/L或肌酐清除率（Ccr ml/min）＜15mi/min应该开始透析；
2）DN肾功能衰竭患者尽管肌酐清除率＞15ml/min，如果有明显的尿毒症症状、高钾血症或发生与水潴留相关而药物难以控制的心力衰竭和高血压应该立即透析；
3）患者食欲下降出现恶病质时；
4）尿毒症及胃瘫造成严重呕吐时。
2. 糖尿病肾病终末期肾衰竭患者应注意什么？
接受肾替代治疗的糖尿病患者主要问题是死亡率高（2型糖尿病＞1型糖尿病）。有很多患者在达终末期肾衰竭（ESRF）前已有冠心病，约40%开始肾替代治疗的患者有冠心病。透析前期，为减慢肾病进展并降低心血管危险因素，应注意
1）戒烟
2）将血糖控制到理想水平
3）降压
4）服用ACEI类药物
5）控制异常血脂
6）避免营养不良
7）避免严重的贫血。
肾衰患者的治疗应注意：
1）由于这些患者有明显的容量超负荷，故降压药物控制血压困难，饮食限盐、服用袢利尿剂、噻嗪类利尿剂是必需的；
2）由于恶心、呕吐、胰岛素排泄、降糖药物及其活性代谢产物在体内蓄积等因素，常有低血糖发作的危险。另由于二甲双胍有造成乳酸酸中毒的危险，故禁用；
3）由于代谢增加，有发生营养不良的危险。
其他：
1）ESRF患者常有快速进展的肾外微血管病变的合并症，由于增殖性视网膜病变的高危险性，应每隔6个月或更短的时间行眼科检查；
2）注意多发神经病变，如自主神经病变，心血管系统（心率变异性下降及平卧位高血压和体位性低血压的症状）, 膀胱（尿潴留），胃肠道症状（胃瘫、顽固性便秘、突发夜间腹泻、腹泻便秘交替），神经病变足（溃疡、夏科关节等）。
3）大血管病变：由于神经病变造成痛觉减弱，更应仔细注意有无缺血性心脏病及动脉阻塞性疾病。 |
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