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糖尿病与动脉粥样硬化
摘 要：糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，可伴有多组织器官的功能和结构的改变，最终导致多脏器损害和衰竭。动脉粥样硬化（AS）是发达国家中导致人们致残或致死的重要原因，是导致心，脑和周围血管疾病的基础。一般认为胰岛素抵抗和高胰岛素血症可间接通过其对代谢的危险因素而影响动脉粥样硬化的形成。
关键词：糖尿病与动脉粥样硬化 糖尿病与冠心病 预防
课前问答：
1. 以下说法正确的是：
A. 糖尿病的严重性主要在于，它最终主要影响的是血管，主要是小动脉和小静脉
B. 糖尿病病人比非糖尿病人它的寿命相当。
C. 糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，可伴有多组织器官的功能和结构的改变
2. 动脉壁的三层中，平滑肌细胞主要位于：
A. 内膜 B. 中膜 C. 外膜
概论
糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，可伴有多组织器官的功能和结构的改变，最终导致多脏器损害和衰竭。糖尿病的严重性主要在于，它最终主要影响的是血管，包括微血管和大血管，50-70%的糖尿病患者最终因心、脑血管或者周围动脉粥样硬化致残或致死。因此，防治糖尿病及其并发症，尤其血管并发症是保障患者的健康，提高生活质量的重要措施和方向，但目前普遍的认为糖尿病病人比非糖尿病人它的寿命要短。本文主要讲糖尿病与动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化（AS）是发达国家中导致人们致残或致死的重要原因，是导致心，脑和周围血管疾病的基础，所以近年在发展较快的发展中国家，尤其是我们国家今后最主要的问题，将成为我们国家主要的一个公共卫生问题。
动脉粥样硬化发生在不同的部位时会有不同的表现。发生在冠状动脉时会引起心绞痛、心肌梗塞、甚至心力衰竭，在脑部主要表现为脑缺血和脑卒中，那么在下肢动脉时主要表现为间歇性跛行和下肢坏疽（干性和湿性）。这些病变在糖尿病患者中比较多见，糖尿病是导致动脉粥样硬化的重要危险因素之一，与胰岛素抵抗、高胰岛素抵抗症有密切的关系。
糖尿病病人心脑血管病为非糖尿病病人的2—4倍，例如在II型糖尿病病人，糖耐量低减病人动脉粥样硬化的发病率比正常人要高。在糖耐量正常的情况下，其心脏病的发生率为6.3%，而在糖耐量低减或II型糖尿病患者中，心脏病的发病率要提高到23.6%和29.5%。糖尿病患者由于代谢不正常和血流动力学，血液流变学改变容易发生动脉粥样硬化。随着患者的血糖增高，发生动脉粥样硬化的危险性就会增加，但是糖耐量正常的人，其已经可能存在动脉粥样硬化。糖尿病患者动脉粥样硬化发生的年龄比较早，发生部位较多，病变程度较重，所以它的危害性也比较大。
病理变化
为了阐明糖尿病动脉粥样硬化，在此我们先介绍一下正常的动脉。正常的动脉有三层膜，分别为内膜、中膜和外膜。内膜最主要的组成部分是一层内皮细胞，发生动脉粥样硬化的首要条件是内皮细胞功能异常，内皮层的下面有内皮下间隙，其外面有内弹性层（IEL）；中膜中主要有中膜平滑肌细胞，而中膜平滑肌细胞会穿过内层形成的空隙进入到内皮，在内皮的间隙里大量繁殖、分化，细胞外基质（ECM），有胶原，蛋白聚糖和弹性蛋白，其外为外弹性层，肌型动脉的外膜也有平滑肌，胶原和弹性蛋白，还有丰富的血管营养，外膜里面还有神经，动脉粥样斑块中的新生血管系来源于此。动脉粥样硬化的发生与血管壁的两种细胞有关，即与内皮细胞，和平滑肌细胞密切相关。
内皮细胞是分布于血管腔表面的单层细胞，为一层选择性的半透膜，在正常情况下，它允许血管里的某些成分进入内皮下间隙，以提供细胞所必需的营养。内皮细胞代谢活跃，需要消耗能量，由此其也能够完成其生理功能，这包括合成和分泌功能，比如其可以分泌血管紧张素转换酶，血液凝结因子VIII，抗血液凝结因子，VWF因子，纤溶酶原激活物，前列环素，血栓烷素等，另外其还可以分泌内皮性血管舒张因子，目前已经明确这就是一氧化氮，如果没有一氧化氮，则血管就会随时处于紧张状态。内皮细胞还能够产生内皮素，当然，远不止这些内皮细胞还可以产生脂蛋白脂酶，所以内皮细胞的功能不仅是使血液能够畅通，还可以合成与分泌物质。所以目前，内皮细胞现在越来越被重视。
因此，内皮细胞是人体内最大的内分泌组织，内皮还有一些激素受体，像肾上腺素、胰岛素、雌激素、凝血酶受体。那么对动脉粥样硬化具有启动作用的是内皮细胞的功能发生异常，或者内皮细胞损伤和缺损。
内皮功能不全最终会导致动脉粥样硬化。如果在内皮细胞完整的情况下，血液就会畅流无阻，但是在一些病理情况下，如高血压，高脂血症或血脂异常，糖尿病以及抽烟等，都可以损害内皮细胞。内皮细胞受到损害以后，内皮细胞就可以发生一些改变，首先是内皮的通透性改变，即它的通透性增加，白细胞就可以通过内皮进入到内皮下层，另外白细胞上可以产生一些黏附物质，从而使白细胞黏附在内皮上，也有利于白细胞进入到内皮下层。
除了内皮细胞需要得到重视以外，还需要注意平滑肌细胞在血管病变发病机制中的作用。在正常情况下，平滑肌细胞可以保持血管结构，通过收缩血管，可以调节管腔大小，血压及血流量，但平滑肌细胞也有代谢、合成及分泌具有生物活性物质，包括胶原和弹性纤维以及蛋白多糖。在动脉硬化的发病过程中，平滑肌细胞从收缩表型转变为合成表型，平滑肌细胞合成的细胞外基质结缔组织如胶质，葡萄氨基聚糖，可以摄取脂质而转变为泡沫细胞。另外平滑肌细胞能够通过内膜皮层的空隙移行进入内皮细胞内，并在此增生，然后分泌产生许多细胞外结缔组织的主要成份，从而使的粥样硬化后的动脉变的又硬又厚。所以平滑肌细胞在动脉粥样硬化的过程中起非常重要的作用。
动脉粥样硬化主要发生在弹性和肌性动脉中，如主动脉、颈动脉、冠状动脉，髂动脉、肱动脉等，冠状动脉，脑动脉（包括颈动脉的分支，颈内动脉和椎动脉）就是动脉粥样硬化高发的部位，而在糖尿病病人中，髂动脉也是相当常见的发病部位，由此可引起下肢病变，并出现间歇性的跛行。
动脉粥样硬化的形成过程中起主要的推动作用是内皮细胞损伤，其在此过程中出现复杂的周期性病变。
目前公认的ROSS血管损伤反应学说将内皮细胞的损害分为三型损伤。
I型损伤，即仅仅是功能改变而没有形态学上的结构改变；
第II型损伤，即内皮剥脱，然后在内皮细胞剥脱的基础上出现脂质条纹，然后在内皮损伤的基础上发生相关的代谢性变化，出现动脉斑快导致血管狭窄，但出现的往往较晚；
III型损伤，在此阶段除了有内皮损伤以外，可以损伤血管内膜，还可以直接侵犯到中层的肌肉弹性组织，可有动脉粥样硬化斑快的破裂和血栓形成，可有或无典型的急性缺血表现。
一般动脉粥样硬化斑快的形成都需要相当长时间（约10-15年），包括开始出现脂质病变，其后出现脂质条纹，最后出现动脉的粥样斑块。这是一个周期性的过程，也就是说它可以有较长的静息期和发展较快的活跃期。所谓的活跃期在临床上主要表现为心肌梗死和脑梗塞，而在静息期的时候，往往无任何临床表现，由此在该过程中，呈周期性和复杂性的病理变化。
冠状动脉造影可以发现有些患者即使有明确的斑快和血管腔的狭窄，也没有症状，但也有的病例虽然病变并不显著，可以出现急性冠脉缺血综合征，来势很凶猛，说明动脉粥样斑快异质性和复杂性，这也受局部和全身因素的影响，这些因素包括血脂异常、高血压、高血糖、吸烟、免疫复合物及感染等。影响因素越多，则患冠状动脉粥样硬化症的危险性更高。
泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化最早的标志，泡沫细胞堆积形成脂滴，最后汇合形成脂质条纹。含有脂质巨噬细胞凋亡后可将脂质释放到细胞外，就形成一个胆固醇酯/胆固醇核心，巨噬细胞可以产生细胞因子和生长因子，可以刺激平滑肌细胞的增生，移行和细胞外基质的形成。
下面我们将探讨胰岛素抵抗和高胰岛素血症与动脉粥样硬化性心脏病之间的关系
一般认为胰岛素抵抗和高胰岛素血症可间接通过其对代谢的危险因素而影响动脉粥样硬化的形成。目前有两个说法，一种认为动脉粥样硬化的发生跟内皮细胞先天性因素有，即内源性机制，还有研究者认为血管内皮细胞的损伤是原发性，而不是继发性病变，其可以发生在胰岛素抵抗出现之前。另一种为血管内皮细胞的损害与外源性因素相关，如高血糖，脂质代谢与氧化，高血压以及抽烟等因素均与动脉粥样硬化有关。由于内皮细胞损伤，可以引起血压升高，形成蛋白尿，血管通透性增加，TG增高，发生胰岛素抵抗，并引起单核细胞迁移，从而引起平滑肌细胞功能和结构的改变，所以总的讲来，内皮细胞功能的损害跟多种危险因素有关。而内皮细胞的损害又可以进一步升高患冠心病的危险性。
图5胰岛素刺激内皮和平滑肌细胞的生长。（见slight32）从图中可以看出过高的胰岛素水平可以刺激内皮细胞和平滑肌细胞的生长。胰岛素是促进平滑肌细胞增生的主要因素。研究表明胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的严重程度之间存在明显的相关性（r=0.480，p＜0.05。
在1634名男性和1697例女性患者中测定了他们口服葡萄糖后1小时的血清胰岛素水平，经过6年的随访，在胰岛素水平最高的1/5人群中冠心病的发生率要高于较低的1/5人群，在男性患者中相对危险度为1.50，女性患者为1.28。对其随访12年后的冠心病的死亡率，其相对危险度男性患者为1.67，女性患者为0.94。经过23年的随访后，并未见女性患者冠心病与1小时的血清胰岛素水平相关，而在男性患者中根据胰岛素水平将他们分为5级，发现其与冠心病的关系呈U型分布，即在最高和最低的胰岛素水平的1/5人群中，冠心病死亡率较高。因此可以由此得出结论，在这组人群中二者未见肯定的相关性。
在一组巴黎警察中7246名男性进行为期5年的随访，其冠心病的发生率相对危险性为1.46，与空腹血胰岛素水平成正相关。随访了11年后，死亡率仍然与空腹血胰岛素水平相关。但到了15年时则发现其仍与2小时胰岛素水平有相关性，而与空腹胰岛素无关。
胰岛素水平与冠心病的发生率和死亡率之间存在不少的争议，但是多数人认为二者之间有一定的关系，尤其是空腹胰岛素水平。2型糖尿病患者中，内源性胰岛素水平与冠心病之间的关系并不那么密切，可能在发病的早期与升高的血胰岛素水平相关，而后期与降低有关，但是胰岛素抵抗仍然存在，然而胰岛素抵抗程度与冠心病发生之间的关系仍不明确。
在正常人群中，胰岛素抵抗的发生率为20%，在无代谢紊乱的超重人群中可达到40%，II型糖尿病患者其发生率可以达到83.9%，糖耐量低减者占65.9%，胆固醇增高者可达到53.5%，高尿酸血症者可以达到88. 1%。早期在胰岛细胞代偿功能良好时可有高胰岛素血症，抑制肝脏产生和释放葡萄糖，抑制脂肪分解而释放过多的游离脂肪酸，代偿性高胰岛素血症有可能加速动脉粥样硬化。
一些危险因素可以促使动脉粥样硬化性疾病的发生，最终导致心脑血管事件的发生，降低心脑血管事件的发生重在预防危险因素。
思考
糖尿病肾损害的临床表现
病例分析
一病人，女性，54岁，标准体重。2型糖尿病病史13年，行胰岛素治疗2年。开始用普通胰岛素，全天总量65单位，空腹血糖在8mmol左右。一个月前换成诺和灵30R 20单位/次 日二次皮下注射。近一周多次查空腹血糖28mmol左右，加用而甲双呱0.5 tid后空腹血糖24mmol
餐后28mmol左右，胰岛素含量测定已查，未回报。高血压病史5年，服用倍他乐克，依那普利治疗，血压130/80mmgh. 尿蛋白－，无尿酮，无离子紊乱。无明显心脑血管并发症，无其他病史。近日无感染，应激等血糖升高的因素，饮食控制良好。
请问目前情况，治疗上应如何调整？？
糖尿病肾损害的临床表现
患糖尿病若干年才能出现糖尿病肾损害。Mogensen将1型糖尿病肾损害分成5期，各期临床表现及病理变化已列入表内。一般认为，2型糖尿病肾损害亦可参考这一分期。
1型糖尿病病人约每4～5年进展一期，2型糖尿病病人进展速度略较1型快，这可能与2型病人多为中、老年人，肾脏已有退行性变，且易并发高血压及高脂血症等因素相关。
从第Ⅱ期起病人运动后已出现白蛋白尿，肾小球已开始发生器质性变化，但Mogensen仍从第Ⅲ期起，从病人呈现持续性白蛋白尿后才正式下早期糖尿病肾小球硬化症诊断。进入第Ⅳ期后病人临床表现逐渐明显，从尿常规化验尿蛋白轻度阳性，直发展至成肾病综合征。糖尿病肾小球硬化症病人一旦出现大量蛋白尿（≥3.5g/d），肾功能即不可遏止地迅速坏转, 很快（约3～5年）进入肾功能衰竭（第Ⅴ期）；而且，病人进入肾功能衰竭时，仍常有大量蛋白尿及肾病综合征，为治疗带来更多困难。
一病人，女性，54岁，标准体重。2型糖尿病病史13年，行胰岛素治疗2年。开始用普通胰岛素，全天总量65单位，空腹血糖在8mmol左右。一个月前换成诺和灵30R 20单位/次 日二次皮下注射。近一周多次查空腹血糖28mmol左右，加用而甲双呱0.5 tid后空腹血糖24mmol
餐后28mmol左右，胰岛素含量测定已查，未回报。高血压病史5年，服用倍他乐克，依那普利治疗，血压130/80mmgh. 尿蛋白－，无尿酮，无离子紊乱。无明显心脑血管并发症，无其他病史。近日无感染，应激等血糖升高的因素，饮食控制良好。
请问目前情况，治疗上应如何调整？？
1.排除患者胰岛素注射（剂量、时间、部位、存放温度等）错误，饮食控制差，曾出现过低血糖等细节问题
2.，建议住院治疗
3.如有条件可先试用胰岛素泵强化治疗，或者一日四次强化治疗，因为患者现在存在高糖毒性，若超重或肥胖的病人可早期联合口服药物：双胍类/糖苷酶抑制剂/TZD等。
4.同时查患者糖尿病相关急慢性并发症：比如眼底出血。
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