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胰岛素抵抗与心血管危险因素
摘 要：糖尿病患病率在全世界范围内都有增高趋势，以亚洲人最多，增长最快。糖尿病是一种流行病，而且会导致死亡。目前世界各国的研究表明，在心血管病危险因素中就包括了糖尿病，胰岛素抵抗，中心性肥胖，高脂血症，高血压和微量蛋白尿等。
关键词：胰岛素抵抗 代谢综合征 心血管疾病 危险因素 肥胖 高胰岛素血症
课前问答：
糖尿病的患病率与富裕成度有关吗？
A 无关 B 有关
2型糖尿病的主要发病原因是什么啊？
A 胰岛素抵抗 B 胰岛素分泌相对不足 C 遗传
今天要跟大家探讨的是胰岛素抵抗与心血管危险因素的关系。主要讲以下几个问题：第一，糖尿病心血管死亡率的高低。其次，心血管危险因素往往是一个集结情况，我们称之为代谢综合症。第三，这部分人群在高危社会里面的现状。第四，心血管危险因素跟胰岛素抵抗的关系。最后，心血管背景跟胰岛素抵抗之间的关系。
以下是非常经典的数据，主要是为了说明糖尿病的患病率方面的趋势，这个数据实际上很保守的，它是1994年预测的患病率，现在远远不止这些。1994年，全世界56亿人口里有1.1亿糖尿病患者。1994年，糖尿病的患病率在越是经济发达的地区越高，也就是北美最高，其次是欧洲跟拉丁美洲，俄国，再次是亚洲，最差的是非洲。但是人数上亚洲人患病特别多，占到了50%。从1994年人口的增长情况及糖尿病患病率的增长情况看，当时计算出2010年也就是15年以后糖尿病人数要比1994年增长一倍以上，而其中亚洲人占60%略多。
既然糖尿病患病率在增长，那就要看看糖代谢的异常，也就是糖尿病、IGT与正常人群的死亡率的关系。这是日本的一个资料，因为中国跟日本比跟欧美更相近。这个研究的人群数为2000多人，分为三个组，以1990至1992年纳入调查的这2000多个人作为100%，逐年调查死亡率，以及各种死因。随访6到7年，部分是6年终止。以6到7年后的累积的生存率和患者死因来分析，没有糖尿病的累计生存率大概是在96%左右，有糖尿病的则为90%，也就是说糖尿病IGT患者的死亡的人数要比没有糖尿病的死亡的人数明显增多。对于心血管病的情况，去掉了其它死亡的原因后可以看到这么一种趋势，就是NGT中死于心血管病的占99%，糖尿病大概占95%。这个研究累积生存率的短期前瞻性随访，糖尿病患者死亡率，尤其是心血管疾病的死亡率比非糖尿病人群高。
其它国家的人情况如何？选了三个地点进行的一项研究，即随访在英国、法国和芬兰的44—55岁之间的上班人群20年的死亡情况来研究。根据给予糖负荷后2h血糖水平及是否接受降糖治疗来划分是否为糖尿病病人，依据地点分三个组，三个组的样本数值各有不同，列出4列死因：第一列是各种原因，第二列是心血管病，第三、第四列把冠心病以及脑血管病分别列出看它的死亡率（以每千人年为单位），从相对危险率看凡有糖尿病的比没有糖尿病的在20年随访中它的各种死亡原因中心血管病，冠心病都增高2—3.5倍，而脑血管病则略微有些地区的差异。
由此可见糖尿病是一个多见病，它的患病率正在增加并与早亡有关。这在里我希望大家将来也可以做个中国的糖尿病死亡情况或累积生存率的调查表。
既然糖尿病中心血管病的死亡率是增加的，那么心血管病有些什么危险因素呢? Framingham研究肯定了有4个危险因素：吸烟、高胆固醇血症、高血压和糖尿病。Framingham之后的研究又陆续提出很多的跟心血管病有关的危险因素，比如像高胰岛素血症（这个还存在一点小的争议），凝血与纤溶平衡、微量白蛋白尿，各种脂肪参数的异常等。
那么这些危险因素的作用可以用冰山来形象解释。它们是一个连在一起的集结群，这些危险因素之间的关系还不是太清楚，排列也不一定确切。露出冰山的有的人患的是糖尿病，有的是高血压等。如果危险因素不是一种集结的情况，那么它只是一个暂时的对生命不会有多大危险的因素，但如果是这么一个集结情况，就可能引起疾病发生。
这些危险因素可以归结为四大类。第一类就是三个代谢病：高血压，高血糖以及血脂紊乱；第二类是局部性跟全身性的肥胖；第三类就是胰岛素抵抗（高胰岛素血症）；第四类是其他疾病。不同的时期人们冠以不同的名称，最早称为X综合征，因为是Reaven提出的，所以有人称之为Reaven综合征。最近比较强调的是称为代谢综合症。最近有人开始提出这么一个说法叫多危险因素。但是这里要强调两点，一是这个表并不包括所有的心血管危险因素，比如说吸烟、高胆固醇血症。二是这个综合症无论怎么称呼大多数都不包括心血管病本身，也就是冠心病、周围血管病或者是脑血管病在内。
既然是代谢综合症，那么怎么定义和诊断代谢综合症。在1999年WHO有个咨询报告对代谢综合症做了以下的这些阐述。但是要注意，第一点，到目前为止国际上对代谢综合症还没有一个统一的定义；第二点，这只是一个工作定义，所谓工作定义就是在研究这些危险因素的时候，你可以按照它的条件来定义代谢综合症，当然你也可以按照你自己的理由来定义代谢综合症，你这个研究是按什么标准，什么内容来说代谢综合症，只要说得有道理而且在文章里面写得很清楚，那么是没有问题的。从这个工作定义就可以看出下定义有些困难，它的一个条件就是血糖增高（不单是糖尿病而且还有IGT），以及或者胰岛素抵抗。这里胰岛素抵抗指在基线人群里面的高胰岛素正常钳夹试验结果位于基线人群里下25%的位数。这个是相当难的，因为既使在欧美国家也不可能几百几千个人来试验。有这两个条件以后再加上两个以下的条件：血压增高或者高甘油三酯以及中心性肥胖以及微量白蛋白尿，在它这个后面都详细列出了一些标准。我们为什么没把它列出呢，因为它是1999年的资料，列出的高血压的诊断标准还是160/ 90mmHg，以现在的诊断标准看160/90mmHg 是偏高的，并且BMI ＞30在中国不适用（BMI＞30中国人很少，占5%以下）。因此要特别注意WHO这个咨询不是很肯定，它的小册子也说明它只是代表参加这些咨询委员会的专家的意见，代谢综合症的定义现在还在探讨。
这四大类危险因素当中主要探讨肥胖、胰岛素抵抗与三个代谢病之间的关系。首先讨论肥胖跟各种代谢病的关系。据调查在40岁以上的上海人中，BMI大于30的人少于1%，BMI大于25以上的大约是39%，但是还要跟其他的人种作一个比较才能说明问题。
把上海的调查结果同美国健康及营养调查研究所发表的数据来进行比较，可以看到在中国人当中BMI＜25的要比美国人多。25＜BMI＜30时两国相近，男性的略微低一点，女性的略微高一点。BMI＞30时，可以看到中国人的肥胖程度明显低于白种人。BMI＞35中国人数显著的少，仅女性约有2—3%，从这个比较可以得出一个结论，以BMI作为检测肥胖标准，中国人明显的比白种人低得多。
中国人的三个代谢病跟体脂总体水平还是有关系的。比较两组人（BMI＜25， BMI≥25的人)糖尿病的患病率，高血压以及高脂血症的患病率，可见肥胖者患病率比较高。
如果将糖尿病同时有高血压、血脂紊乱即三种代谢病都有的情况称之为代谢综合症，那么BMI与代谢综合症的患病率的关系表现为随着BMI的增高，患病率增高，并且男性比女性高。如果我们以欧洲的BMI=25为一个分界点，这种情况下，40岁以上中国人的患病率就达到了1/4。
再看白种人的调查结果，这是来自圣·安托尼奥的研究，包括25岁到60岁之间的美籍墨西哥人、西语系美国人以及非西语系的白种人，共2900个样本，肥胖占54%，2型糖尿病和IGT加起来大约占20%，高血压，高甘油三酯脂血症各10%。这项调查的是1991年，当时血压的标准是≥160/95mmHg称为高血压，高甘油三酯脂血症标准也远比近年的高得多。在人群中单纯性肥胖占29%。而其他的这些代谢病都不是单一的，如果以单一因素计算每个疾病都不到2%。实际上大多数因素集结在一起。健康人群（就是说没有这些情况的）仅占36%。
采用现代的标准分析我们的结果，即高血压标准血压≥140/90mmHg，TG＞1.7mmol/L，HDL＜0.9mmol/L，在中国上海糖尿病发病率已经占到了9%，现在常说的糖尿病的发病率为3%是1996年的标准。实际上3%的发病率是全国的平均情况。而无任何代谢异常仅占29%。
这个调查结果反应了代谢疾病的集结情况。在这三种代谢病中的，一种代谢紊乱占35%，有两种代谢紊乱的约为25%，10%有三种代谢病。这是很惊人。在中国人当中不这么肥胖，而为什么在上海代谢紊乱这么明显？首先，调查表明国人肥胖跟这些代谢疾病有关，主要是局部肥胖尤其是腹部脂肪的堆积。上海患病率高是因为经济发展带来生活水平的改善，人们体力劳动少了，吃的高能量食品多了，如麦当劳，肯德基等在西方称为垃圾食品，是高能食品。通常认为中国的传统食品碳水化合物多，非常好，实际上中国崇尚的还是煎炒等油炸食品，仍然是高能量食品。
现在讨论代谢病与胰岛素抵抗的关系。这是国外的一个研究，它将危险因子进行了分类，将糖尿病，高血压，高血脂症分别作为一个因素，根据危险因素的个数进行分组，看血中C肽的水平与胰岛素抵抗的关系。胰岛素水平跟C肽水平随着个体代谢病因素个数的增多而增加。
用HOMA—IR，进行简易的估测，来说明胰岛素抵抗的方法，是现在很通用的一个方法。通过分析中国人的HOMA—IR的水平和个体代谢病的个数的相关性，可以看到随着代谢病数目的增多，胰岛素抵抗程度也是增加的，比值比也是增加的。
用另一种分类方法，将糖尿病分为单纯糖尿病、糖尿病合并高血压、糖尿病合并血脂紊乱，糖尿病同时有高血压和血脂紊乱来分析，都是正相关。拆开来看可以发现胰岛素抵抗程度跟血脂紊乱的关系要比与高血压的关系密切得多。因此在糖尿病患者当中，胰岛素抵抗的程度不单是跟糖尿病有关，而且跟它合并的其他代谢病有一定的关系。现在常用计算HOMA—IR来评价正常人的胰岛素抵抗的敏感性。但是最近有人提出HOMA—IR主要是用空腹血糖和胰岛素来换算的，空腹血糖的产生主要来自肝糖代谢，因此认为这个公式主要计算肝脏胰岛素的敏感程度，所以最近又提出WB—ISI，即全身胰岛素敏感性。WB—ISI随着糖尿病伴随着的代谢病的个数的增加而降低。我们检测的结果提示WB—ISI并不比HOMA—IR优越。而且测WB—ISI要用OGTT，做OGTT在群体调查中不太方便，但空腹血糖则更方便。并且由我们所做的数据看，WB—ISI和HOMA—IR好像呈镜像反应。
简单说一说胰岛素抵抗跟心血管病的关系。第一、现在逐渐认识到高胰岛素血症是心血管病的一个危险因素。但还存在一些争议，比如1型糖尿病的治疗按照胰岛素的常规应用方式，无论是用正规胰岛素、或者是用短效加上中效胰岛素的治疗，都不能完全摸拟正常的生理状况，所以1型糖尿病病人的血糖水平往往偏高，但是从来没有一个统计数据说1型糖尿病心血管患病率比2型糖尿病高。第二、就是胰岛素的水平跟心血管患病率之间的关系的认识上仍有分歧，发现低胰岛素血症心血管患病率也是增高的。我们现在只能认为部分数据表明高胰岛素血症跟心血管发病有关。这是一个空腹胰岛素的数据。胰岛素的水平增高，心血管的发病也增加。紫色的柱状图表示包含有高血脂的危险因素，绿色的则没有高血脂，但是无论伴不伴有高血脂的危险因素，发病率都是随着胰岛素的高低而变化的。
通过一个样本数量不大的研究，了解了葡萄糖的代谢与通过做冠状动脉造影所显示的冠状动脉狭窄程度的关系，结果提示周围组织摄取葡萄糖越少即胰岛素抵抗越重，狭窄的冠状动脉数目越多、程度越重。
最后讲一下代谢综合症和体脂增多、之间的关系。用Logistic回归分析中国人的代谢综合征的独立影响因素，看究竟是什么因素对代谢综合症有影响。第一个模式是分析年龄、性别、BMI、体脂对代谢综合症的影响。依据计算的ORT(比数比)，从概率P可见年龄、中心性肥胖等体脂的增多都参与了代谢综合症。在第二个模式里，将胰岛素抵抗以HOMA-IR形式引入回归，可以看到年龄因素的影响仍然保存，但程度缩小了。而全身或局部体脂因素的P＞0.05 ， HOMA-IR参与了代谢综合症。这个研究分析表明体脂因素对代谢综合症的影响是通过胰岛素发挥的。
代谢综合征中增加心血管病变危险性的各成分之间的相互关系
最后说一下这些危险因素之间的关系。无论是全身或是局部性肥胖，都是通过组织对胰岛素的敏感性的改变或者胰岛素抵抗来影响代谢系统的。胰岛素抵抗比无危险因素者明显。这些因素都影响动脉粥样硬化，脑、心周围血管粥样硬化的发生。在每一个阶段都有遗传因素的作用，那么遗传跟环境因素这两个哪个重要，事实上遗传因素是土壤，环境因素是肥料，既要有土壤又要有肥料才会长出这些代谢综合症来，缺一不可。
病历分析
病历分析
魏某,女,３８岁,１９９９年９月５日初诊。糖尿病史１２年余,使用胰岛素治疗史３年余,血糖曾一度控制良好,但自就诊前约年半的时间,血糖开始波动,并逐渐上升,随之逐渐增加胰岛素的用量已至100u/日,但其空腹血糖高低不稳,一般常在9～18 mm/L之间波动,但又间或出现低血糖,曾检查OGTT和胰岛素释放功能,示胰岛素释放曲线延缓,曾配合双胍类和糖苷酶抑制剂治疗,可缓解病情,但病人因虑其肾脏病变而求中药治疗。就诊时病人表现口干而苦,头晕头痛,但无多饮和饥饿感,常感乏力,食后脘满,四肢沉重,手足不温,双踝轻度浮肿,.大便偏干, 夜尿频繁,舌质淡略紫而嫩,边尖红,苔微黄腻而干。检查胰岛素含量和胰岛素抗体及相关项目,示空腹胰岛素浓度为30ug/mL，抗体阳性,胰高血糖素增高,尿常规示尿蛋白（+++）,尿糖（++）, BP：24/13.3KPa（180/100mmHg）。诊断考虑为糖尿病肾病、高血压伴胰岛素抵抗。中医辩证为消渴病并发眩晕腰痛。辩证：肾脾两虚，枢机不利。治则以补肾健脾,疏利少阳。方药选八味丸合逍遥散加减：生熟地各20g 山萸肉15g 山药15g 茯苓15g 泽泻15g 丹皮15g 炮附子15g 肉桂10g 柴胡12g 太子参25g 当归15g 牛旁子20g 白芍25g 桑白皮20g。七付水煎日二次分服。９月１２日二诊：药后病人自觉手足转温,脘满及四肢的沉重感较前略缓解。舌仍紫嫩,当适用化瘀,调方以前方加丹参20g 益母草25g ，再与七付。９月２０日三诊：此方服后病人踝部浮肿全消,夜尿减少,仍时感头晕,大便干, FBG：11.7mm/L。考虑其虚阳得复,兼顾其阴,更方如下：生熟地各20g 山萸肉15g 山药15g 茯苓15g 丹参15g 葛根15g仙灵脾25g 肉桂6g 当归15g 白芍25g 柴胡10g 白术15g 珍珠母30g 熟大黄10g 黄芩15g。七付水煎日二次分服，９月２８日四诊：药后病人自觉头晕头痛感减轻,大便通畅,体力亦复, FBG：9mm1/L。以前方加减续服,并配用糖苷酶抑制剂,逐渐减胰岛素用量治疗月余。１１月２日再诊：病人血糖稳定维持于6～81/L左右,胰岛素用量已减至56u/日, BP：19.5/12kPa（140/90mmHg）。病人除偶有口干,不耐疲劳外无明显不适。治疗以复其脾肾为主,调方如下：前方去珍珠母，加黄芪30g以求之于中气,随后以此方为基础随症增减,治疗两月余,并将普通胰岛素更换为诺和灵30R后,用量渐减至24u/日，后停用a—糖苷酶抑制剂,并予我自制成药正唐胶囊和肾消冲剂口服维持，血糖稳定,尿蛋白亦显减,病情稳定,此后定期来复查状态较好。
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