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联合降脂治疗的评价
中南大学湘雅二院 赵水平
课前问答
血脂异常是冠心病的危险因素吗?
A.是 B.不是
研究发现缓释型烟酸降低LDL-C呈线性作用，联合治疗也存在这种关系吗?
A．无线性作用 B．依然存在
冠心病是一多危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是其最重要的危险因素。鉴于目前血脂达标不理想的状况，为更好地发挥降脂和防治冠心病的作用，已有一些研究对联合降脂治疗进行了观察。
一、联合降脂治疗的迫切性
20世纪90年代进行的他汀试验充分肯定了降脂治疗的临床益处，并明确了他汀类降脂药物长期应用具有良好的安全性，基于新的研究结果，2001年修订的美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NCEP ATP III)明确指出：为了防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；并将冠心病和冠心病等危症患者LDL-C的治疗目标值定为2.6 mmol/L(100 mg/dl)[1]。
然而，美国的NCEP ATP III指南是在“心脏保护研究(HPS)”结果公布前发表的，HPS是一项迄今发表最大规模的有关他汀类药物的临床试验，其结果表明，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6mmol/L，通过辛伐他汀治疗，都能获得明显的临床益处[2]。该研究提示，将LDL-C降至更低水平，仍可能获益。
尽管研究明确降低LDL-C可以防治冠心病，积极降低LDL-C可获得更大的益处，并且也得到了广泛认可，但目前血脂达标状况却并不容乐观。血脂治疗评估工程(L-TAP)[3] 报道4888例接受降脂治疗的患者中仅有38%达标，冠心病患者中只有18%达标，其他研究的结果也与此类似[4，5]。原因之一是患者接受降脂治疗后，医生没有再根据其血脂水平而增加药物剂量，这可能是出于安全性的考虑，尤其是“拜斯亭事件”为盲目大剂量药物治疗敲响了警钟[6]；其二是即使增加单一用药剂量仍不能达标，因为他汀类药物剂量加倍，其疗效并不成倍增加[7，8]，而仅使LDL-C继续降低5%-7%；其三是患者依从性，对大剂量用药的恐慌、费用和不良反应等考虑均可影响其依从性；其四是指南强调降脂治疗的首要目标是降低LDL-C，同时还要求非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)达标[1]，而他汀类药物虽然是目前降LDL-C疗效最强的药物，但对甘油三酯(TG)和HDL-C的调节作用并不理想，因此，这就有必要考虑联合降脂治疗。当然，由于他汀类作用肯定，不良反应少。可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。
二、联合降脂治疗的效果
1. 他汀类+胆酸鳌合剂
他汀类药物作用于肝细胞三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，抑制胆固醇合成，并且上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL-C水平。而胆酸鳌合剂在肠道内与胆酸结合，阻止胆酸吸收，促进肝细胞利用胆固醇以合成胆酸，这样由于细胞内胆固醇减少，一方面上调LDL受体，降低血浆LDL-C水平；另一方面也将增加胆固醇合成，部分抵消了其降胆固醇作用。由此可见，胆酸鳌合剂可增加LDL受体表达，加强他汀类作用；他汀类则可抑制胆固醇合成，弥补胆酸螯合剂的不足，两者合用有望进一步降低血浆LDL-C。
Knapp等[9]对TG＜3.39mmol/L(300mg/dl)，LDL-C介于1.81-2.49 mmol/L(160-220mg/dl)的患者进行观察，患者单用10mg/d或20mg/d辛伐他汀，或在此基础上联用2.3g/d或3.8 g/d的colesevelam(商品名：WelCholTM)。结果发现，单用10mg/d辛伐他汀可使LDL-C下降26%，单用3.8g/d(建议剂量)cdesevelam可使LDL-C下降18%，两者合用可使LDL-C下降42%；单用20 mg/d辛伐他汀可使LDL-C下降34%，加用2.3g/d colesevelam可使LDL-C下降42%。他汀类与胆酸螯合剂联用可增加各自的降脂作用，并且研究还表明两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程，可减少冠心病事件的发生[10]。
2. 他汀类+烟酸类
烟酸能够抑制脂肪组织内的甘油三酯酶活性，减少游离脂肪酸释放，降低血浆游离脂肪酸含量，减少TG和VLDL的合成；此外，烟酸还能通过减少载脂蛋白(Apo)B的合成促进VLDL的分解代谢，从而降低血浆VLDL-C水平，由于血浆VLDL-C含量减少，向LDL的转化也随之减少。烟酸还是目前己知升高HDL-C最强有效的药物。鉴于烟酸的调脂作用全面，尤其是升高HDL-C作用突出，许多研究对他汀类与烟酸类合用对血脂和冠心病的作用进行了观察。
研究发现缓释型烟酸降低LDL-C呈线性作用，500mg可使LDL-C下降3%，1000mg可使LDL-C下降8%，2000mg可使LDL-C下降16%，3000 mg可使LDL-C下降22%，在联合治疗时也依然存在这种关系；而对TG和HDL-C的调节则呈曲线关系，小剂量与最大剂量的作用差别不大。服用他汀的患者，加用1g缓释型烟酸可使LDL-C继续下降8%，加用2g则可使LDL-C继续下降23%[11]。最近，已有缓释型烟酸与他汀的混合制剂投入市场，其结果也表明混合制剂较单用他汀的降脂疗效好[12]。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)还发现二者联合治疗可进一步降低心血管死亡，非致死性心肌梗死，血管重建术的比例[13]。
3. 他汀类+贝特类
贝特类药物通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血浆中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成和分泌减少，同时可增强脂蛋白酯酶活性，加速VLDL和TG的分解代谢；此外，它还可抑制肝脏合成胆固醇，增加胆固醇自肠道排泄，这样可使血浆VLDL-C.TG、LDL-C及TC减少。贝特类还可激活过氧化物酶体增殖体激活型受体，增加合成Apo Al和HDL。贝特类药物降低TG作用显著[14]，有研究联合使用他汀类和贝特类以治疗混合型高脂血症。
在一项有389例家族性混合型高脂血症患者参加的研究中[15]，患者随机分组接受20mg/d普伐他汀加1200mg/d吉非贝齐，20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非贝齐，或20mg/d辛伐他汀加100mg/d环丙贝特，其LDL-C分别下降35%、42%和42%，其TG分别下降48%、54%和57%，HDL-C分别升高14%，25%和17%。氟伐他汀单用和联合治疗研究(FACT)[16]报告了氟伐他汀(40mg/d)与苯扎贝特(400mg/d)联合治疗可使LDL-C下降24%，TG下降38%，HDL-C升高22%。他汀类与贝特类合用可明显改善血脂谱。
4. 他汀类+ezetimibe
ezetimibe(商品名：ZetiaTM)是一类新的降脂药物，于2002年10月在美国和德国上市。ezetimibe可以抑制肠道内胆固醇吸收，其确切机制不明，目前认为有两种可能：其一增加肠道细胞三磷酸腺苷结合盒转运子G5/G8(ABCG5/G8)活性，将肠道细胞已经吸收的胆固醇泵回肠道；其二可能作用于肠道细胞膜上的某种尚未发现的蛋白，抑制胆固醇吸收，胆固醇吸收减少，肝脏细胞内胆固醇也相应减少，上调LDL受体，最终降低血浆LDL-C，其作用方式与胆酸鳌合剂类似。
ezetimibe的二期和三期临床试验观察在接受10、20、40或80mg/d辛伐他汀治疗的基础上加用10mg/d ezetimibe后血脂的变化，结果发现联用10mg/d ezetimibe可使LDL-C继续降低13.8%[17]；阿托伐他汀与ezetlmibe联合治疗也显示了类似的降脂作用，10mg/d ezetimibe也可使LDL-C继续降低14%[18]。10mg/d ezetimibe与10mg/d辛伐他汀或阿托伐他汀合用的降LDL-C作用与80mg/d辛伐他汀或阿托伐他汀的作用相当，这提示低剂量联合治疗疗效好，且可减少大剂量使用他汀发生不良反应的危险。此外，在大剂量使用他汀仍不能达标时，加用ezetimibe也不失为一种理想选择。
三、联合降脂治疗的不良反应
1. 他汀类+胆酸鳌合剂
临床试验较早就联合使用了他汀类与胆酸鳌合剂，但这种联合方案的应用并不广泛，这很大程度上在于其不良反应，患者难以耐受。胆酸螯合剂服用不便，消化道不良反应较显著，可引起腹痛。便秘及腹胀等，并可影响其他药物的吸收。近年新药colesevelam制剂作了些改进，其结合部位的孔径较小，只能容纳胆酸分子，不与药物等较大分子结合；并且其与胆酸的结合较牢固。因此所需剂量也较小，可以减轻不良反应[19]，他汀类与胆酸螯合剂合用并不增加其各自的不良反应，甚至可因减少用药剂量而降低发生不良反应的危险。
2. 他汀类+烟酸类
烟酸的不良反应有面部潮红、高尿酸血症、胃部不适、肝脏毒性及升高血糖等，其中面部潮红是最常见的不良反应，也是患者不能坚持服药的最主要原因。
烟酸的缓释制剂引起面部潮红的比例和严重程度都有所改善，但联合使用他汀类和烟酸缓释剂的患者中仍有6%因面部潮红难以耐受而停药。目前的研究并未发现他汀类和烟酸缓释剂联用增加肌病和肝脏毒性的发生[11，20]。然而，联合治疗较单用他汀治疗有升高血糖的危险，而糖尿病患者常合并高TG，高LDL-C和低HDL-C，因此，尽管烟酸是治疗糖尿病血脂异常的较理想药物[21]，糖尿病也并非其绝对禁忌，但在考虑联合使用他汀类和烟酸时，需权衡利弊，加强血糖监测。
3. 他汀类+贝特类
最引人关注的不良反应无疑是肌病，在中等剂量他汀与贝特合用时，肌病的发生率是比较低的[6]。近600例参与他汀和贝特联合用药对照临床试验的患者中，有1%的肌酸肌酶高于正常参考值上限3倍，不伴肌肉症状；另有1%因肌肉不适退出治疗。试验研究者并不认为这些发现很严重。这些试验中没有出现横纹肌溶解或肌红蛋白尿的病例。这些临床试验中主要使用了洛伐他汀和吉非贝齐，但是有理由相信其他他汀-贝特联合用药的结果也是相似的。当然，临床试验可能低估发生肌病的危险，因为已先排除了一些肌病高危患者如高血压，糖尿病，肾功能不全，年老虚弱者等，因此这些联合用药应慎重，并需严密监测。有研究认为肌病发生与他汀和贝特作用于细胞色素P450肝酶系统有关，也有研究发现贝特药物引起他汀类糖苷化障碍，使他汀类清除延迟，从而增加发生肌病的危险[22]。
4. 他汀类+ezetimibe
ezetimibe不良反应小，联合使用他汀类和ezetimibe治疗的患者耐受性好。ezetlmibe选择性抑制胆固醇吸收，并不影响药物和脂溶性维生素等的吸收。在ezetimibe的二期和三期临床试验中，患者停药的比例分别为：ezetimibe组8%，辛伐他汀组5%，联合治疗组7%。联合治疗并未增加肝脏毒性肌病和横纹肌溶解的发生[17，23]。
参考文献
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思考
请为一名由于糖尿病导致高血压的高脂血症患者选用一种联合用药的降脂方案，并说明理由。
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