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赵水平 陈雅琴 中华内科杂志2015年4期 他汀类药物通过抑制肝细胞内胆固醇合成，可有效降低血胆固醇特别是LDL–C浓度，延缓甚或消退动脉粥样硬化斑块，明显减少冠心病的发病率和死亡率。 由于这类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的一级和二级预防中作用十分显著，是干预血脂异常、预防ASCVD的一线基础用药，临床应用十分广泛。
然而，人体血脂代谢十分复杂，存在许多血脂合成和分解途径及相关酶或受体，单一作用靶点的他汀类药物不可能完全解决血脂代谢异常的问题。其次，部分患者服用他汀类药物可出现较为严重的肌病、肝损害或其他不良反应，即所谓的'他汀类药物不耐受者'，迫切需要其他类型的调脂药物。
目前，在临床上虽有许多类调脂药可供选用，但对其评价存在较大分歧。为更为有效、合理防控好血脂异常，有必要客观评价非他汀类调脂药临床应用的地位。 一、降胆固醇为主的调脂药 1．胆固醇吸收抑制剂： 这类药物是通过抑制肠道内食物和胆汁中胆固醇的吸收，降低血胆固醇水平。依折麦布是第一个也是目前临床仅有的一个肠道胆固醇吸收抑制剂。
依折麦布(10 mg/d)可降低血LDL–C 17%～23%，同时使TG降低约5%, HDL–C水平升高约3.5%。
曾有两篇发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上的'经典乌龙'文章欲将此药打入冷宫。
其一是： 依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症(ENHANCE)[1]研究(促进动脉粥样硬化消退临床试验)结果显示，联合辛伐他汀/依折麦布(80 mg/10 mg)虽然大幅度地降低了LDL–C浓度(降至3.67mmol/L即141.3 mg/dl，降低56%)，但并没有观察到颈动脉内膜中层厚度(cIMT，研究者认定其可反映人体内的动脉粥样硬化病变)有进一步改善。
其二是：提高HDL–C或降低LDL–C对于动脉生物学效应的影响研究(ARBITER 6–HALTS)，结果同样显示，在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布对cIMT无影响[2,3]。
两项研究的阴性结果显然与以下因素相关：(1)所采用的观察指标cIMT反映是动脉硬化，而非动脉粥样硬化的改变；(2)受试人群的cIMT值在正常范围，限制了干预方法显示差异的能力。
两项新的研究证实，依折麦布联合他汀类药物具有强效降低胆固醇作用，且能有效减少心血管疾病临床终点事件。
心脏和肾脏保护研究(SHARP)[4]结果显示，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀治疗显著降低主要心血管病事件的发生(包括心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建)。
2014年美国心脏协会(AHA)年会上公布，Vytorin有效性国际临床研究(IMPROVE–IT研究)将18000例稳定性急性冠状动脉综合征患者随机分为辛伐他汀(40 mg)治疗组或依折麦布(10 mg)与辛伐他汀(40 mg)联合治疗组。随访7年结果显示，依折麦布与辛伐他汀联合治疗可使患者心血管死亡、心肌梗死和卒中事件发生率显著降低6.4%。
显然，单用依折麦布所产生的降低胆固醇的效力不能与他汀类药物直接抗衡；但是，当此药与他汀类联用时，产生相当8倍剂量的他汀类药物所产生的最大幅度降低胆固醇的效果。因此，对于那些不能耐受或需使用大剂量他汀类药物的心血管病高危患者，两药联用是目前临床上可选择的安全有效方案。
2．胆酸螯合剂： 胆酸螯合剂为一种碱性阴离子交换树脂，口服后不被吸收，仅在肠道局部发挥作用。它可在小肠内与胆酸结合，促进胆酸排出体外，从而阻断胆固醇的肠肝循环，使血浆TC和LDL–C水平降低。
本类药物考来烯胺/消胆胺(cholestyramine/questran)和考来替泊/降胆宁(colestipol/colestid)，单药可使血浆TC降低15%～20%，LDL–C降低15%～30%，HDL–C升高3%～5%，但对TG无降低甚或稍有升高，故仅适用于单纯高胆固醇血症，或与其他降脂药物合用治疗混合性高脂血症。
考来维仑(colesevelam)为近年来开发的一种新的胆酸螯合剂[5]，每片含药625 mg。与其他胆酸螯合剂相比，其肠道不良反应明显减少。在高胆固醇血症患者中，该药单药(3.8～4.5 g)可降低LDL–C达15%～20%，与他汀类药物合用能进一步降低LDL–C达8%～16%，使HDL–C升高达15%，并且耐受性良好。
若将此类药物与他汀类联合应用，也应能产生良好的协同降脂疗效。限于药品来源，此类药物在国内应用很少，其降脂疗效的观察主要来源于国外的临床试验。
3．普罗布考： 这类药又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的调血脂药，其化学结构与已知的调血脂药结构类型均不同。由于其在降胆固醇的同时降低了HDL–C而淡出市场。经过20余年的临床研究，人们发现，普罗布考虽使HDL–C降低，但可产生显著的抗动脉粥样硬化疗效[6]。 对于家族性高胆固醇血症患者，该药能有效消退黄色瘤。其副作用包括腹泻 、消化不良和恶心，长期服用可出现心电图Q–T间期延长。此药目前主要在日本、韩国和中国应用，常用剂量为0.5 g，每日2次。可与他汀类和胆固醇吸收抑制剂联合使用，特别适合于家族性高胆固醇血症[低密度脂蛋白(LDL)受体缺乏的纯合子型]患者。
4．多廿烷醇： 为从蔗蜡中提取的含有8种长链脂肪伯醇的混合物，它由古巴科学家在20世纪80年代末发现。临床研究证实，多廿烷醇可有效降低血浆胆固醇，适用于原发型Ⅱa(TC及LDL–C升高)和Ⅱb(TC、LDL–C、TG升高)的高脂血症患者。
国内注册研究了238例高胆固醇血症患者，年龄60～75岁，分为两组，分别给予多廿烷醇10mg/d和普伐他汀10 mg/d，治疗12周后LDL–C降低分别为14.2%比13.9%，不良事件发生率多廿烷醇少于普伐他汀(9.2%比19.3%)[7]。对72例高脂血症患者给予多廿烷醇20 mg/d治疗， 结果表明多廿烷醇可使LDL–C降低22.5%，无过敏反应、肌肉痛等不良反应发生[8]。
因多廿烷醇具有良好的安全性、耐受性和明确的调脂疗效，可用于高胆固醇血症、高LDL–C血症或低HDL–C血症患者心血管疾病的预防，尤其适用于老年人、肝功能异常和不能耐受他汀类药物的高胆固醇血症患者。对于混合型高脂血症患者，可考虑与贝特类药物联合应用。
由于该药进入中国市场时间较短，加之药价格偏贵，在国内临床应用尚不广泛。另外，有文献报道多廿烷醇的调脂疗效再评价结果显示，没有观察到该药具有显明的降脂疗效[9]。因此，有必要在中国人群中进行大规模的临床研究，对该药的降脂疗效和安全性进一步评价。
二、降TG为主的调脂药物 在非他汀类降脂药物中，贝特类药物、烟酸类、ω–3(n–3)脂肪酸等可不同程度降低TG，升高HDL–C。
1．烟酸及其衍生物： 烟酸是最老的调脂药物，该药通过抑制脂肪组织分解及游离脂肪酸释放，降低TG合成；通过抑制LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成起到治疗作用。
然而，近年来所完成的多项以升高HDL–C和/或降低TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件发生率。
2011年《新英格兰医学杂志》发表的代谢综合征伴低HDL–C/高TG动脉粥样硬化干预和对全球健康结局影响试验(AMI–HIGH)结果显示，缓释烟酸(1 500～2 000 mg/d)＋辛伐他汀(40～80mg/d) ＋依折麦布(10 mg/d)与仅用辛伐他汀＋依折麦布相比，主要终点事件发生率分别为16.4%和16.2%，缓释烟酸未带来心血管获益[10,11]。
2013年发表的心脏保护研究2–干预高密度脂蛋白以降低血管事件发生率 (HPS2–THRIVE)[12,13]研究结果显示，在LDL–C水平控制良好的患者中，缓释烟酸加拉罗匹伦(laropiprant，抗颜面潮红)复方制剂与他汀类比较，没有减少主要血管事件风险，试验宣布失败。
AIM–HIGH研究和HPS2–THRIVE研究令人失望的结果，直接影响了烟酸在临床的应用。但试验入选人群中控制良好的LDL–C水平可能掩盖了升高HDL–C水平带来的额外益处。
如果将AIM–HIGH研究人群进行分组发现，在最高TG水平(≥2.24 mmol/L，即198mg/dl)和最低HDL–C水平(<0.86mmol/L，即33 mg/dl)的患者中，缓释烟酸显示出获益趋势。
在他汀类药物时代烟酸调脂治疗的地位已明显下降，从最近两项大型临床试验的结果看，其临床应用前景并不乐观，对于烟酸在临床的应用价值需重新评估。
然而，烟酸调脂治疗有多种效应，包括降低LDL–C、载脂蛋白(apo)B及脂蛋白(a)[Lp(a)]，升高HDL–C、apo AI，这些特性可被期望能转化成降低血管事件风险的效果，在今后血脂的研究中，可能仍是不可或缺的一部分。另外，对于不能耐受他汀类药物治疗的患者和重度高TG血症患者，烟酸可能仍有一定临床应用价值。
2．贝特类药物： 又称苯氧芳酸类药物，是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。他汀类和贝特类联合应用能够降低LDL–C、TG，升高HDL–C，改善LDL–C颗粒大小特性，既可达到积极降脂目标，又可平衡调整血脂谱。
对于混合型血脂异常患者，特别是对于具有高LDL–C和致动脉粥样硬化血脂异常特征的患者，他汀类和贝特类联合应用对于糖尿病血管并发症具有积极而重要的防治作用。
既往两项大型临床研究––赫尔辛基心脏研究(Helsinki heart study，HHS) 和美国退伍军人高密度脂蛋白干预试验(VA–HIT)证实，贝特类药物有效降低患者TG水平，同时也在一定程度上降低心血管事件风险。
然而非诺贝特类药物干预及减少糖尿病心脏事件 (FIELD)研究结果表明，在TG≥1.7 mmol/L的亚组患者中，心血管事件有降低的趋势。该研究也表明TG水平升高的患者，可能从贝特类药物中得到更多获益。控制糖尿病心血管危险行动(ACCORT)试验为随机、双盲、多中心临床试验[14]，比较辛伐他汀加非诺贝特与单用辛伐他汀对2型糖尿病患者血脂、血糖、高血压的控制及冠心病发生率的效果及安全性。
结果显示，辛伐他汀联合非诺贝特治疗组与单用辛伐他汀组比较，主要心血管临床终点事件、次要终点事件方面差异无统计学意义。但在血TG>2.3 mmol/L(204 mg/dl)合并HDL–C<0.88mmol/L(34 mg/dl)的亚组中，辛伐他汀与非诺贝特合用可显著降低心血管终点事件31%[14]。
上述研究提示，伴有高TG和/或低HDL–C的急性冠状动脉综合征(ACS)患者是将来发生心血管事件的高危人群，他汀类与贝特类联合应用能有助于血脂全面达标，从而使ACS患者获得更大的临床益处。
我们也观察了伴有TG升高和/或HDL–C降低的ACS患者，在常规治疗基础上随机分为他汀类药物治疗组(对照组)或他汀类药物加苯扎贝特联合治疗组(治疗组)，结果发现两组治疗6周后TC、TG、LDL–C水平均明显低于用药前，治疗12周较6周进一步降低，且治疗组下降幅度大于对照组。
12周后对照组与治疗组血脂变化的幅度分别为TC降低14.7%与29.8%，TG降低9.8%与38.0%，LDL–C降低26.7%与36.1%，HDL–C升高19.3%与24.2%。该研究结果表明，对于ACS患者他汀类联合贝特类治疗可产生协同调脂作用。且未见肝酶水平明显升高，随访中也未发现肌痛及肌无力病例[15]。与单用他汀类药物相比，联合治疗不良反应无明显增加，提示两药合用安全性较好。他汀类与贝特类联合应用治疗ACS患者，可明显降低30 d的心血管主要事件发生风险。
3．鱼油制剂： 鱼油制剂含n–3长链多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，是海鱼油的主要成分。鱼油可以有效降低TG水平且疗效持久，该作用很大程度上与减少肝脏TG的合成和VLDL的分泌关系密切。
大剂量n–3脂肪酸也可降低胆固醇浓度，但小剂量n–3脂肪酸对胆固醇的作用很小，除非患者的高胆固醇是由于极高的乳糜微粒血症引起。此时，n–3脂肪酸是通过降低富含TG的脂蛋白如VLDL而使TG轻度下降。n–3脂肪酸不降低LDL–C水平。相反，在部分严重高TG血症患者中n–3脂肪酸可升高LDL–C。但n–3脂肪酸导致的LDL–C升高是由于使LDL颗粒增多和体积增大，并不增加心血管病的危险。
鱼油降低高TG血症的疗效十分明确，其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。鱼油对于血TG<1.0 mmol/L的患者几乎没有降脂作用。若血TG>2.3 mmol/L，应用4 g/d鱼油 ，可使TG降低30%。
对于具有急性胰腺炎风险，血TG>5.5 mmol/L的患者，美国胆固醇成年人教育计划Ⅲ推荐鱼油与贝特类或烟酸类药物联合应用。
鱼油制剂用于冠心病的一级预防证据大多数基于观察性试验的结果。仅有一项临床随机对照试验，该试验局限于一个特殊的群体，发现应用鱼油可使冠心病相对风险中度下降。应用鱼油治疗混合型性血脂异常安全有效。作为冠心病一级及二级预防在饮食中添加n–3脂肪酸是安全有效的方法。然而，小剂量鱼油并不降低心血管事件危险[16]。鱼油所带来的益处仍需进一步评价[17]。
三、新型调脂药 现有的调脂药尚不能完全满足临床血脂异常治疗的需要，特别是对于那些严重高胆固醇血症的患者，尚急需更为强效的调脂药物。
1．微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂： 该药能直接结合并抑制MTP，然后留在内质网腔内，抑制肠上皮细胞内乳糜微粒和肝细胞内VLDL的合成，并减少apo B输出。由于VLDL合成受抑制，导致血浆LDL–C减低。第一个MTP抑制剂洛美他派(lomitapide，商品名为Juxtapid) 2012年底由美国FDA批准上市，主要用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。
一项三期临床试验[18]纳入29例HoFH的患者，平均服用洛美他派40mg/d，26周时，LDL–C较基线值下降50%。常见副作用为消化道反应，如腹泻、恶心、呕吐、消化不良和腹痛等。
2．apoB100合成的抑制剂： 以人apo B100信使核苷酸为靶点，能与apo B100蛋白mRNA的编码去互补配对，抑制apo B100的翻译合成，从而阻止胆固醇和TG转运蛋白合成，降低LDL–C水平，米泊美生钠( mipomersen sodium，商品名为Kynamro) 是第2代反义寡核苷酸，2013年美国FDA批准的可单独或与其他调脂药合并用于治疗HoFH。
Thomas等[19]研究了在有高危心血管风险的家族性高胆固醇血症患者中米泊美生钠的作用，试验纳入158例已接受最大剂量调脂药物，LDL–C≥2.6 mmol/L(100 mg/dl)或有高危心血管风险的家族性高胆固醇血症的患者，随机接受米泊美生钠200 mg或安慰剂治疗，经过24周的随访，米泊美生钠组LDL–C相较安慰剂组显著降低(–36.9%比–4.5%)，且达到LDL–C<2.6 mmol/L(100 mg/dl)靶目标的患者，米泊美生钠组高达76%，而安慰剂组仅为38%，而不良反应仅为注射部位反应和流感样症状，安全性较高。
但米泊美生钠尚未在非HoFH的高胆固醇血症患者中确定其安全性和有效性，且对心血管患病率和死亡率的影响也尚不明确，亟待大规模临床研究证实。 |
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