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类风湿性关节炎(1)
北京医科大学人民医院风湿免疫科 栗占国
课前问答：
以下关于结缔组织病（CTD）特点错误的：
A 属自身免疫病，曾称胶原病 B 以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础 C 病变累及多哥系统多个系统，临床个体差异甚大 D 对糖皮质激素治疗没有反应
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种全身性的自身免疫病，其特征是慢性的炎性关节病变，并伴有全身多个系统受累。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸型、功能丧失。近年来，自身抗原、病毒感染、HLA-DRβ1、T细胞受体（TCR）以及细胞凋亡等方面的研究为类风湿性关节炎的发病机制提供了重要线索。 HLA-DR及TCR多肽、基因治疗、疫苗以及一些中药制剂的研究则预示着类风湿性关节炎治疗的方向。本文基于近年来的研究进展，从免疫学的角度对类风湿性关节炎的发病机理、诊断及治疗进行讨论。
发病机理
类风湿性关节炎在世界各地的各个种族均有发病，无明显地域性差异。其发病率为0.1%-0.2％ （男）和0.2%-0.5％（女）左右，而患病率为0.2%-0.5％（男）和0.5%-1.5％（女）。然而，在北美印第女人的Pima、Yakima和chippewa部落，类风湿性关节炎的患病率为5％左右。本病可发生在任何年龄，但在40一50岁后更为常见。纵观近年来的大量研究，类风湿性关节炎的发病可能是一个受抗原驱动的"激发－链锁反应"式的病理过程。感染、分子模拟及自身免疫反应是类风湿性关节炎发病及迁延的中心环节。而遗传、内分泌及环境因素等则增加了类风湿性关节炎的易感性。
一、感染因素
类风湿性关节炎的发病和分布不具有典型的感染性疾病的流行病学特征。但这并不能排除感染是类风湿性关节炎诱因的可能性，因为感染因子可能引起携带某种基因的易感个体患病。虽然感染与类风湿性关节炎发病的因果关系尚无肯定的结论，但是，许多研究从滑膜组织中分离到了病原体或其基因。并已证实滑膜或软骨中有某些病原的基因序列。
变异变形杆菌（Proteus mirabilis）和结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）可能是与类风湿性关节炎最为相关的两类细菌。前者的菌体表面抗原与HLA一DR4，以及11型胶原α1链有相同序列[1]。后者中的热休克蛋白（HSP）65含一段与软骨中一种糖蛋白同序的氨基酸[2]。这些细菌可能借助菌体蛋白与患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。在病毒感染与类风湿性关节炎的关系中，以EB病毒的研究最多，主要集中在EBV抗体、基因检测及EBV抗原与DRβ1共同序列的关系三个方面。与正常人相比，类风湿性关节炎患者血清中可检出较高滴度的多种EBV抗体。然而，EBV感染率在正常人与类风湿性关节炎却无明显区别，许多人认为，类风湿性关节炎患者的高滴度EBV抗体可能是继发现象。但是，对类风湿性关节炎相关核抗原（RANA）的研究表明，这种与EBV有关的抗体的阳性率及滴度在类风湿性关节炎患者均明显高于其它自身免疫病及正常人。提示RANA很可能是一种与类风湿性关节炎有交叉反应的EBV特异性抗原。
细小病毒B19与类风湿性关节炎的关系众说不一。有人发现77％的类风湿性关节炎患者滑膜中有B19基因。100％的活动性滑膜炎的滑膜组织表达B19抗原VP一1，OA及健康对照组无VP－1表达。这些结果表明B1，可能在类风湿性关节炎的致病中发挥了作用[4,5]。但是，B19感染是类风湿性关节炎的诱因还是继发于类风湿性关节炎尚待研究证明。
其它与类风湿性关节炎有关系的病毒，包括CMV、肝炎病毒及多种逆转录病毒，如I型人T细胞病毒HTLA-1、I型和II型人免疫缺陷病毒（HIV-1）等。但是，迄今为止无确切的证据表明它们在类风湿性关节炎中有原发性致病作用。
二、免疫遗传因素
（一）HLA基因
人类白细胞抗原（HLA）由位于第6号染色体短臂上的一组多形性基因组成。其表达蛋白HLA-A、B、C与B2巨球蛋白均为I类抗原。而由单一型的α链和多形性β链组成的DR、DP、DQ称为II类抗原。HLA是在细胞表面表达的一种跨膜蛋白。其主要功能是结合抗原，与TCR形成HLA。抗原－TCR三分子复合物，并激活T细胞。在胸腺内，T细胞的正负选择取决于抗原或自身抗原与HLA分子亲和力的强弱。亲和力强引起T细胞清除（负选择）；亲和力弱则导致T细胞的程序死亡；当亲和力适中时，T细胞继续发育成熟并进入外周血循环（正选择）。这种以HLA-抗原（或自身抗原）的亲和力为主导的T细胞选择决定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示，类风湿性关节炎的发病可能与T细胞负选择的缺陷有关。
自1996年stastny发现HLA与类风湿性关节炎的关系以来，已经证明HLA－DRβ1的多个亚型（血清分型上多为DR4、 DR1）与类风湿性关节炎有关。而且，不同种族的DRβ1亚型与类风湿性关节炎关系不尽相同（表2）， 70－90%的类风湿性关节炎患者为DR4和／或DR1阳性。
在正常人，DR4或DR1的阳性率仅为15－25％。同时，HLA-- DR4--DR1，与关节损害程度、关节外表现及病程有关。1978年Gregerson等发现，大多数与类风湿性关节炎有关的HLA·DRβ1、亚型第70一74位氨基酸为一段共同序列〔称为类风湿性关节炎基因型〕：谷氨酰胺－赖氨酸／精氨酸一精氨酸－丙氨酸－丙氨酸（Gln－Lys／Arg－Arg一Ala一Ala，QK／RRAA）。
(二)TCR
无论经抗原提呈细胞（APC）提呈的抗原或未经APC处理的超抗原，均需与T细胞表面上的TCR结合后才能激活T细胞，导致免疫或自身免疫反应的发生。TCR在这一免疫过程中发挥着识别抗原并将信号传入细胞内的作用。研究表明，类风湿性关节炎滑膜中有大量T细胞浸润及明显的HLA－DR4／DR1表达增强。这种病变特征提示HLA--抗原--TCR分子复合物可能是诱发类凤湿性关节炎的关键[6]。因此，除HLA和抗原外，TCR和类风湿性关节炎的关系是近年来颇受注目的研究领域之一。
一般认为，在类风湿性关节炎滑膜炎早期可能只有表达某一种TCR的单克隆T细胞的激活和增生。但是，随着淋巴因子、趋化因子的释放，其它T细胞亚型被激活并参与局部的炎症反应。从而导致T细胞克隆的增殖。但是，究竟携带哪一类TCR的细胞是类风湿性关节炎的启动T细胞尚无结论。综括近年的研究，类风湿性关节炎的发病介导细胞最可能是携带某类αβTCR的CD4阳性T细胞。进一步的研究应着眼于早期类风湿性关节炎患者的TCR表达、TCR／CD3区的分析以及与T细胞激活相关分子（如CD28）的关系。由于T细胞分化过程中，TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影响，研究TCR表达与HLA-DR的关系将有助于理解TCR在类风湿性关节炎的意义。
（三）自身抗体
类风湿因子（RF）是类风湿性关节炎患者最常见的一种自身抗体，包括IgM、IgG、lgA、IgE四型。许多研究证明，类风湿性关节炎的一个重要特征是IgM和IgM RF同时升高，而这种情况在其它风湿病很少见到。用ELISA的方法发现，90％以上的类风湿性关节炎患者lgM RF（+）。60－70％的患者lgA 、IgG和IgE RF阳性。RF与类风湿性关节炎的滑膜炎症及关节外病变有关。正常人及淋巴增生疾病也可出现低滴度的RF。除RF外，类风湿性关节炎病人可有许多其它自身抗原和抗体。这些抗体可能在类风湿性关节炎发病或病变演变中发挥作用。抗核周因子，抗RA33／A2。抗角蛋白及抗SA抗体等可能对类风湿性关节炎的诊断有意义。
（四）细胞凋亡
类风湿性关节炎滑膜中T细胞的积聚可能与渗出、局部增殖及T细胞凋亡减低有关。然而，有的研究发现类风湿性关节炎滑膜有Fas介导的细胞凋亡增强的表现。类风湿性关节炎滑膜T细胞表达高水平的Fas和低水平Bcl2，但是，对类风湿性关节炎滑膜液的研究并未发现细胞凋亡增强。一般认为，这种关节内无T细胞凋亡增强的情况可能与滑膜内T细胞表达Fas---L降低有关[7]。
病理学特征
滑膜病变是类风湿性关节炎的显著特点之－。主要表现为滑膜的水肿。肥厚和增生。纤维母细胞之血管增生。纤维蛋白原沉积等。这些变化的轻重依病程而异。滑膜水肿和纤维蛋白原沉积是类风湿关节炎的最早期变化。在临床上则表现为类风湿性关节炎受累关节的肿胀。在类风湿性关节炎的慢性阶段，滑膜以增生为主。A型（类巨噬细胞）及B型（类纤维母细胞）滑膜细胞均有增生，但前者尤为明显。研究表明，PCNA及c-myc可能与滑膜细胞的增殖有关。类风湿性关节炎的滑膜下层可有大量的T细胞（CD4＋细胞为主）、B细胞，巨噬细胞及浆细胞浸润。滑膜也可有局灶性类肉芽肿样病变，并有多核巨细胞。多数类风湿性关节炎滑膜中淋巴细胞的分布类似淋巴结内的特征。一般认为，与CD4＋T细胞相比，滑膜内CD8＋T细胞相对较少。T抑制细胞活性减低可能与局部B细胞浆细胞活性增强及自身抗体合成增多有关。对T细胞亚型的分析发现，滑膜内T细胞多有记忆T细胞的表型。即CD4、CD45ROS+、CD29、CD44+、CDlla／CD18+这些结果提示，滑膜内的T细胞大多曾受抗原驱动，处于"静止"或激活前状态。另一方面， HLA-DR4/DR1在类风湿性关节炎的表达增强，表明DR4／DR1提呈的抗原直接激活CD4+T细胞，从而诱导类风湿性关节炎的发病。
类风湿性关节炎滑膜的另一个病理特征是血管的形成。在组织学上，血管是一种以血管增生。炎性细胞侵润为特征的肉芽组织。研究发现，血管翳和软骨交界处可有血管。单个核细胞、纤维母细胞侵入软骨内，局部蛋白酶增高。因此，可能与软骨的破坏有关。随病变进展，血管翳可逐渐覆盖软骨，导致其变性、降解。血管翳的早期多为细胞浸润、血管增生；晚期则以纤维化为主，标志着类风湿性关节炎的中、后期变化。有人称血管翳的这种侵入特点为类肿瘤样病变。血管翳的生长有其自限性，其原因仍不清楚。
临床表现
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎及系统性血管炎为特征的全身性疾病。其临床表现多种多样，发病方式也各不相同。类风湿关节炎的诊断主要依据临床特点、免疫学指标以及影像学检查对诊断有参考意义。本节着重对类风湿关节炎的临床表现及特征进行讨论。
一、发病方式
类风湿关节炎的发病可急可缓，但多数患者为缓慢发病。常见的发病形式及特点如下：
（一）慢性发病型
超过半数的类风湿关节炎患者呈隐匿性发病。一般历时数周至数月。该型起病多以全身症状为主，如疲乏、不适或伴有全身肌肉疼痛。随后出现关节症状，如晨僵。关节疼痛和肿胀。最初多为非对称性，以后则表现为对称性关节炎。研究发现，类风湿关节炎的对称性关节受累可能与周围神经末梢分泌的神经多肽，如P物质等有关。
（二）急性发病型
约5％---15％的类风湿关节炎患者属急性发病型，尤其多见于老年发病的患者。关节肿痛等症状可在几天内出现，有的甚至可描述出准确的发病时间及诱因，如感染、外伤、分娩或寒冷激刺等。由于该型发病较急，在发病后的短短时间内，患者的关节受累数目、肿胀持续时间及晨僵特点等可能不符合类风湿关节炎的诊断标准。而且，关节炎的特点有时与感染性关节炎或反应性关节炎相似，应注意鉴别。
（三）亚急性发病型
该型约占类风湿关节炎的15％－20％，其关节受累特点与急性型类似，但一般在一周至数周内出现，全身表现相对较重。
二、关节受累的特点
本病最初受累的关节多为近端指间关节，掌指关节或腕关节，但是膝、踝和趾关节首先发病者也相当多见。就受累关节的意义而言，近端指间关节及腕关节在类风湿关节炎最具特征性。
（一）单关节炎
以单关节炎起病的类风湿关节炎并非少见。患者常无明显诱因或仅有轻微外伤，出现单个关节的疼痛和肿胀。可持续数周至数月，之后渐出现其它关节受累。有的患者单关节病变可迁延长达一年或更久。病初多无血清学改变，一般类风湿因子阴性及免疫球蛋白正常。此时，应注意与其它单关节发病的关节炎相鉴别，如银屑病关节炎。反应性关节炎、感染性关节炎或痛风性关节炎等。
（二）少关节炎
以少关节炎发病的类风湿关节炎多于单关节或多关节炎起病者，是类风湿关节炎发病的常见类型。一般先有2-4个关节受累，逐渐发展为多关节炎，并出现晨僵及全身症状。以少关节炎发病的类风湿关节炎多呈亚急性或慢性经过。血清学改变较单关节型出现的早。但是，临床上需注意与少关节型血清阴性脊柱关节病区别。
（三）多关节炎
以多关节炎发病的类风湿关节炎一般起病较急，并多伴有疲乏，纳差或低热等全身症状，一般诊断不难。但是，在早期患者大多仅有关节周围软组织肿胀，并无明显关节腔积液或关节周围囊性改变，加之全身伴随症状较多，需注意与其它弥漫性结缔组织病区别。
三、典型的关节表现
（一）晨僵
晨僵是指患者清晨醒后关节部位出现的发僵和发紧感，活动后这种感觉可得到明显改善。晨僵是许多关节炎乃至风湿性多肌痛的表现之一，但是，在类风湿关节炎晨僵最为突出，可持续1小时以上甚至整个上午，而且程度较重。－般在慢慢活动关节后，晨僵减轻。有不少患者往往采用热水洗手的办法缓解晨僵。持续l个小时以上的晨僵被认为对类风湿关节炎具有诊断意义，同时也提示病变的活动性。
（二）疼痛及触痛
除关节软骨外，滑膜，骨膜，韧带及肌膜均受三种神经纤维的支配，包括Aβ、Aδ及C纤维。前者感受关节的运动（本身感觉），后两者则主要传导各种不良刺激。在类风湿关节炎患者，这种刺激可来自前列腺素E2、D2和I2、缓激肽及p物质，以及由此而引起的关节滑膜和软组织水肿及细胞浸润。同时，神经细胞纤维对去甲肾上腺累及末梢去电荷的敏感性增强是类风湿关节炎关节疼痛及触痛的另一个因素。
（三）肿胀
类风湿关节炎患者的关节肿胀主要是由于关节腔积液、滑膜增生及组织间水肿而致。在炎症早期以滑膜关节周围组织的水肿及炎细胞渗出为主，在病变中后期则主要表现为滑膜的增生和肥厚。临床上，以双手近端指间关节。掌指关节及腕关节受累最为常见。滑膜增厚而致的关节周围囊性感最早表现在这些小关节。在晚期病例，膝关节周围的囊性感或"面团样"感觉比较常见。
关节腔积液是关节肿胀的另一个主要原因，膝关节的积液在体检时较易发现，是关节液检查及关节腔治疗时常用的部位。
（四）关节畸形
本病早期未得到及时而合理治疗的患者大多数最终会发展为关节破坏和畸形。由于关节软骨破坏。关节周围支持性肌肉的萎缩及韧带牵拉的综合作用可引起关节半脱位或脱位，导致关节畸形。其发生部位最常见于近端指间关节，掌指关节及腕关节。但肘及足关节亦可出现畸形性改变。在临床上，有时尽管用药正确，但因患者缺乏应有的功能锻炼而遗留关节畸形者并不少见。这是因为功能活动减少或停止可促使关节粘连强直。关节周围肌肉萎缩，并导致关节偏移或脱位。
（五）骨质疏松
类风湿关节炎患者的骨质疏松相当常见，而且随病程延长发生率上升。研究发现，在非激素治疗的类风湿关节炎者，骨量减低普遍存在。几年前，Kroger等的一项调查证明，类风湿关节炎患者的脊柱及股骨骨量减低主要与活动减少及体重增加有关，而小剂量激素的影响甚微。澳大利亚Sambrook等的一项较严格的对照研究发现，关节处骨质的迅速丢失与甲状旁腺素、骨化三醇（1，25－二羟胆钙化醇）、前列腺素及细胞因子有关。类风湿关节炎患者的血清磷。碱性磷酸酶及骨钙素浓度增加，而尿中羟脯氦酸排出增多。
四、不同部位关节的表现
绝大多数类风湿关节炎患者以关节疼痛和肿胀起病。首发关节的部位及数目因人而异，但随病程进展受累关节往往增多，病变程度也逐渐加重。与其它关节炎相比，类风湿关节炎受累的关节部位及临床表现有其特征性。
（一）手关节
手关节受累几乎见于所有的类风湿关节炎患者。近端指间关节。掌指关节及腕关节病变最为常见。而且，往往是类风湿关节炎最早出现症状的关节。表现为关节疼痛、肿胀、压痛、握拳不紧及晨僵。有些患者可出现"枪机指"或"绞链-解锁"现象，即关节在活动中突然"卡住"，经慢慢活动后"松解"可伴有轻微或明显的局部疼痛。
近端指关节受累之初可表现为轻度肿胀，之后肿胀加重呈梭形。在病程较长者，可因关节半脱位及周围肌肉萎缩形成"钮孔花"（Boutonniere deformity）或"天鹅颈"（Slvan－neck defor1nity）样畸形。这两种关节崎形均发生于关节病变晚期，并伴有关节旁肌肉萎缩。此时，关节肿胀，滑膜增生期已过，关节局部以萎缩为主。"钮孔花"和"无鹅颈"畸形一般均伴有掌指关节的代偿性屈曲畸形。
类风湿关节炎患者最严重的一种畸形为"吸收性关节病"。其发生是由于指间关节软骨及骨质的广泛破坏和明显吸收而致。由于指骨短缩可见关节处有过多皮肤皱折。指骨可"嵌入"软组织内或被拉出，像"望远镜"样缩短或拉长。因此，称为"望远镜手"。由于此时的关节病变已处于晚期，无炎症表现。所以，关节局部多无疼痛。
（二）膝
类风湿关节炎患者的膝关节受累很常见，发生率可达90％。以膝关节为首发部位的占10％。临床上表现为膝关节疼痛、肿胀及活动受限。膝关节是最易发现关节腔积液的部位，半数以上膝关节受累者呈浮髌试验阳性。在积液较少者，轻轻按压髌上囊可提高膝关节积液检出率。膝关节受累者很易出现股四头肌萎缩。不少病人为减轻局部疼痛经常使膝关节保持在屈曲位置。殊不知，久而久之则出现膝关节伸直受限及屈曲挛缩。
膝关节屈曲可使关节腔内压力骤然增加，在明显膝关节积液者，关节内压力可使积液挤入膝后滑囊，形成腘窝囊肿或称Baker囊肿。积液进入腘窝滑囊后则不易逆流，致使囊肿逐渐增大，严重者可出现囊肿破裂，使积液进入腓肠肌，而引起局部突然疼痛、肿胀或软组织包块。渗出积液增多时可压迫静脉，导致小腿肿胀和/或静脉曲张。甚至出现类似静脉炎的表现，如下肢肿胀、疼痛、发热及血白细胞升高。腓肠肌内聚积液体经穿刺。超声波或高分辨率MRI检查可明确诊断。与此相反，缓慢形成的Baker囊肿可无疼痛，仅表现为局部包块。
（三）髋
大约半数类风湿关节炎患者出现髋关节受累，以髋关节为首发症状者不足5％。临床上表现为髋关节活动时疼痛、内旋受限或腹股沟区疼痛。骸外侧的疼痛多提示大转子滑囊炎，而非髋关节滑膜炎的表现。
髋关节滑膜炎或积液不易发现。关节活动时痛及"4"字试验阳性有助于诊断。X线检查可发现股骨头囊性变、骨质吸收甚至塌陷。髋臼可有骨质侵蚀性改变及变形。
（四）颞颌关节
55％的类风湿关节炎患者在病程中出现颞颌关节病变。但是，其受累程度可相差很大。主要表现为局部疼痛。肿胀及张口受限，以致患者不敢咀嚼。偶尔可出现局部急起疼痛，患者因疼痛不能咬合。有时患者可听到颞颌关节咿扎音。值得注意的是，颞颌关节症状可见于其它疾病，甚至正常人。只有在患者伴发其它类风湿关节炎表现时才能考虑颞颌关节炎是类风湿关节炎所致。CT或MRI可发现颞颌关节侵蚀性改变。
（五）听骨关节
许多类风湿关节炎患者在病程中出现听力下降，其中一部分可能与阿司匹林有关。但是，有研究表明，不少类风湿关节炎患者听力下降属传导障碍。有听力异常的类风湿关节炎患者中，38％伴鼓膜张力增加。这种异常与听骨小关节滑膜炎。滑膜及软骨组织侵蚀致听骨变短有关。由类风湿关节炎听骨小关节滑膜病变引起的听力下降，可随类风湿关节炎的控制而好转。
（六）胸锁及肩锁关节
胸锁和肩锁关节均为具有关节盘的滑膜关节。类风湿关节炎患者多有这些关节的受累。一般表现为关节局部的疼痛、压痛及软组织肿胀。向患侧卧位时关节疼痛加重。在疼痛严重者，可出现类似局部感染的表现。对局部肿胀明显者应注意与其他疾病相区别。在晚期病例，可出现这些关节的半脱位。CT及MRI有助于胸锁及肩锁关节滑膜炎的诊断。
（七）脊柱关节
寰杓关节属可动滑膜关节，该关节的活动可控制声带张力，从而影响发声。它同时也是类风湿关节炎患者最常受累的脊柱关节。在类风湿关节炎早期，约20％-30％的患者伴寰杓关节受累。出现声音嘶哑或咽痛。在中、重症类风湿关节炎患者，该关节病变发生率可达54％。其实病变特点与其它滑膜关节相同，以滑膜炎，软骨乃至骨侵蚀性改变为主。临床上表现为颈（项）部疼痛，或放射至枕部、耳前、上背部、甚至两臂，并随吞咽动作而加重。患者常有颈部无力或感觉异常。但是，出现气喘等呼吸困难症状者极少见。除寰杓关节外，其它颈椎关节、胸及腰椎关节受累少见。本病不侵犯骶髂关节。少数病人可因棘突滑囊炎出现相应的局部症状。在类风湿关节炎病程较长或年龄较大的患者常伴发脊柱退行性病变，临床上可有腰背部和四肢的疼痛、麻木或神经根刺激症状。
五、关节外病变
（一）血管炎
血管炎是重症类风湿关节炎的表现之一，多见于类风湿因子阳性，伴有淋巴结病变及骨质破坏明显者。类风湿关节炎血管炎可表现为坏死性小动脉或中等动脉血管病变，在有脏器受累的本病患者，坏死性小、中动脉炎可导致内脏血管栓塞，甚至危及生命。如肺血管炎可致肺动脉高压。静脉的类纤维素样坏死伴中性粒细胞胞核碎裂。淋巴细胞浸润及红细胞渗出则称为白细胞碎裂性血管炎。
类风湿关节炎血管炎的临床表现依受累血管的大小及累及的部位不同而呈多样性。较大血管的血管炎可致指（趾）坏疽、梗塞、皮肤溃疡及内脏受累。小血管坏死性血管炎可致紫癫、网状青斑、瘀斑及毛细血管扩张等。供给神经和内脏血流的血管受累可引起相应的外周神经病变和内脏梗塞，常见的如多发性单神经炎，巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎或肝脾肿大。
（二）类风湿结节
类风湿结节见于5％-15％的类风湿关节炎患者，在西方患者的发生率可达30％－40％。类风湿结节多发于尺骨鹰嘴下方，膝关节及跟腱附近等易受摩擦的骨突起部位。一般为直径数毫米至数厘米的硬性结节，多紧贴骨面，不易活动。类风湿结节一般无疼痛或触痛。临床上可见到一种特殊类型的表浅。类风湿结节，表现为手指、前臂、尾骨及踝关节附近的多发性皮内结节，其体积较小，直径数毫米，分布表浅，甚至可以捏起。类风湿结节也可发生在内脏血管，尤其在摩擦多的部位，如胸膜、心包表面。甚至心内膜。后者的类风湿结节可引起明显的心脏症状及体征，而胸膜和心包膜的结节则往往无任何表现。文献报道，类风湿结节还可见于中枢神经系统、巩膜、心和肺组织等。
（三）心脏
1、心包炎
类风湿关节炎患者最常见的心脏受累为心包炎，其发生率依据检查手段的不同差异很大，超声心动图是一种敏感的检查方法。心包炎可发生于类风湿关节炎病程的任何阶段。但是，它更多见于伴发类风湿结节、血管炎、类风湿因子阳性及病情活动者。心包液检查可发现类风湿因子、免疫复合物及补体，糖水平减低，中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度可增高，甚至形成结晶。
心包的炎症性质与滑膜炎类似，为非特异性炎性病变。心包浆膜层细胞增生的同时伴淋巴细胞和桨细胞浸润、斑片状类纤维素样坏死，肉芽肿及类风湿结节。由于心包膜的脏层和壁层显著增厚，在二层包膜之间的心包积液形成"黄油夹面包"样心包炎。
2、心内膜炎
本病还可见非特异性心瓣膜炎，其中以主动脉瓣受累常见，其次为二尖瓣。表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化，甚至形成柒节。瓣膜病变的早期多无症状，但病变广泛则可出现多个瓣膜病的临床表现。
3、心肌炎
在类风湿关节炎患者非特异性心肌炎的发生率可达10％，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎。局限性心肌纤维化、肥厚性心肌病及心肌结节。但是，本病患者极少发生冠状动脉炎。当心肌病变累及心脏传导系统时，可导致不完全性或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐。尸检曾发现心肌内类风湿结节，梗塞、血管炎，炎细胞浸润及淀粉样变性。另外，类风湿关节炎患者血清中可测到心肌及横纹肌抗体，这些抗体是否通过与心肌的某些蛋白发生反应尚不清楚。
（四）胸膜和肺
1、胸膜炎
对住院病人的临床调查发现，类风湿关节炎患者的胸膜炎发生率为l％－3％。但是，在类风湿关节炎病程中最终发生胸膜炎的患者可达20％，而尸检中，胸膜炎的发生率为70％。类风湿关节炎胸膜炎在男性患者多见，类风湿因子阳性及有类风湿结节者亦易伴发胸膜炎，此种胸膜炎多无疼痛等症状，一般胸腔积液为少量，偶有中量或大量积液者。胸腔积液的特点是补体及糖含量明显下降，而蛋白和免疫球蛋白含量增加，并伴有炎性细胞渗出。多数患者的积液中可检出类风湿因子。
2、肺间质纤维化
一般认为，间质细胞反应性增强及单核细胞浸润是类风湿关节炎肺间质纤维化的原因所在，其发生率为11％。与胸膜炎相似，肺间质纤维化在男性类风湿关节炎，重症患者及类风湿因子阳性者多见。胸片可见肺野网状纹理，严重者可呈"蜂窝"样改变。高分辩－CT则为特征性"网格"样。肺功能测定是一项敏感的方法，一般为肺活量及弥散功能下降。
3、肺类风湿结节
类风湿关节炎肺内类风湿结节见于5％一10％的患者。可在病程的任何阶段出现。曾有研究提示，肺类风湿结节甚至可发生于类风湿关节炎的关节病变之前。胸片上结节阴影直径在0.3-5cm，以肺上野受累为主，一般为多发，偶见单发者。肺内类风湿结节多见于重症类风湿关节炎，或伴有皮下结节及类风湿因子阳性者，其消长与类风湿关节炎的活动性一致。
肺类风湿结节的诊断主要靠x线检查，CT及MRI的敏感性及特异性则更高。但是，在类风湿关节炎伴发肺内类风湿结节时需注意与肺内肿瘤、结节病、韦格内氏肉芽肿及结核病的鉴别。
4、间质性肺炎和肺泡炎
极少数类风湿关节炎者可发生间质性肺炎，甚至累及肺泡和支气管，出现相应的肺泡炎及支气管炎。临床上表现为胸闷、气短或呼吸困难。病理上则为肺泡、间质或细支气管内的蛋白渗出、炎细胞渗出或浸润。
（五）肾
类风湿关节炎患者的肾脏损害见于两方面的原因：与血管炎有关的原发性肾损害和与药物等有关的继发性肾损害。前者较少发生，而后者则相当常见。临床上，由于多数患者在病程早期服用抗风湿药物，当肾损害出现时已难以除外药物性肾损害的可能性。尽管每种抗风湿药引起的肾损害类型不同，但是，原发和继发性肾损害的病理变化可并存于同一病例，而同一种药物也可引起几种不同的肾损害，致使原发性和继发性肾损害的鉴别很难。
类风湿关节炎的肾受累包括膜性及系膜性肾小球肾炎、间质性肾炎、局灶性肾小球硬化、增殖性肾炎。IgA肾病及淀粉样变性。而非甾类抗炎药及慢作用抗风湿药如青霉胺和金制剂等最常引起间质性肾炎，并可直接或间接引起原发性肾损害的任何一种类型损害。
肾脏是淀粉样物质的主要沉积部位。类风湿关节炎患者的肾淀粉样变发生率约为5％－15％，临床上表现为持续性蛋白尿，肾组织活检见淀粉样蛋白沉积，及血清检查抗淀粉蛋白P抗体阳性。
（六）神经系统
类风湿关节炎者的神经病变多因免疫复合物和补体等致炎因子引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘而致，临床上常见的神经病损包括：1，感觉型周围神经病；2，混合型周围神经病；3，多发性单神经炎；4，颈脊髓神经病；5，嵌压性周围神经病。
曾见因血管炎或类风湿结节引起的硬脑膜和脉络膜丛病变，及硬膜外结节引起的脊髓受压的个别报道。
（七）淋巴结病
30％的类风湿关节炎患者可有淋巴结肿大，患者多同时伴有活动性关节病变及血清类风湿因子阳性和血沉增快，在男性相对多见。临床上，表浅及深部淋巴结均可受累。浅表处多为对称性和普遍增大，肿大淋巴结的直径可达数厘米，组织活检可见淋巴滤泡增生，生发中心CD8T细胞浸润。淋巴滤泡散在均匀性增生是类风湿关节炎的特点，该特征有助于同淋巴瘤的鉴别。
（八）其它关节外表现
类风湿关节炎患者可出现眼部受累，主要包括巩膜炎。角膜炎及继发性眼干燥症。虹膜炎也可见于类风湿关节炎，但是在类风湿关节炎的发生率是否高于正常人群尚无定论。
部分类风湿关节炎患者还可出现因血管炎或淀粉样变而致的胃肠道、肝脏、脾及胰腺损害。
六、类风湿关节炎的特殊类型
（一）Felty综合征
Felty在1924年描述了5例"畸形性"关节炎伴有脾肿大及白细胞减少的患者，之后该三联症被称为Felty综合征。
许多研究发现，Felty综合征多见于病程较长的重症类风湿关节炎。患者年龄多在50岁以上，常伴有贫血、血小板减少。血沉增快及类风湿因子阳性。部分病例可为抗核抗体或抗组蛋白抗体阳性。Felty综合征的发生与HLA-DR4关系密切。在白种人的发病率较高，约占类风湿关节炎病人的1％，而在美洲黑人及亚洲人的发病率较低。
Felty综合征者的治疗与一般类风湿关节炎治疗相同。对脾肿大及粒细胞减低的治疗手段不多。
既往多采用脾切除术，尽管该方法在短期内有效，但近半数患者可复发。近年，Nakamura等以放射介入治疗引起部分脾梗塞，以治疗粒细胞减低，10年随访结果令人满意。注射金制剂、锂盐、粒细胞克隆刺激因子对升高粒细胞有一定效果。
（二）大颗粒淋巴细胞综合征
大颗粒淋巴细胞（LGL）综合征是一种与Felty综合征类似的临床征候群，亦称为假Felty综合征。特点是患者外周血中可查到大颗粒淋巴细胞，并伴有多关节炎。中性粒细胞减低、脾肿大及易于感染。大颗粒淋巴细胞综合征可见于30％的类风湿关节炎合并粒细胞减低者及25％的Felty综合征患者。大颗粒淋巴细胞可能是细胞毒（CD8） T细胞或NK细胞，因为它们表达细胞毒T细胞标记，如CD8、CD3、 CD57及NK细胞标记（如CD16和CD56）。在形态上，大颗粒淋巴细胞与大颗粒T细胞白血胞中的异常T细胞类似。大颗粒淋巴细胞综合征患者大多数携带HLA一DR4基因，并与Felty有许多类似特点，但是，大颗粒淋巴细胞的出现于LGL综合征是二者的主要鉴别点。
大颗粒淋巴细胞综合征无特殊治疗方法，脾切除无效，甚至会使病情加重。
（三）继发性干燥综合征
类风湿关节炎伴发的干燥综合征属继发性干燥综合征。就发病机理而言，原发性和继发性干燥综合征呈现两种完全不同的病理过程。前者可有多种抗核抗体（如SSA、SSB抗体）、中枢神经系统受累。假性淋巴瘤、肾小管酸中毒及慢性活动肝炎等表现。而这些异常很少见于继发性干燥综合征。继发于类风湿关节炎的干燥综合征除类风湿关节炎的关节及全身表现外，还表现为眼干、发涩及口干。但是，临床医师还应结合眼干和口干的客观证据才能诊断，如证实干眼症的Shirmer试验阳性，泪膜破裂时间缩短成角膜荧光染色阳性。以及口干症的唾液流量减少。唇腺活检异常或腮腺造影异常。
（四）成人Sti1l氏病
成人Sti1l病多见于30一40岁，女性多发，其特征与幼年类风湿关节炎的全身型类似，主要表现为反复发热，关节痛或关节炎，一过性皮疹及白细胞增高等。日本Yamaguchi等对90例成人Sti1l病进行研究后提出的诊断标准为：主要条件4顶：发热、关节癌、典型皮疹及白细胞增高，次要条件4项：咽痛、淋巴结和／或脾肿大，肝功异常和类风湿因子阴性。具有5顶（包括两项主要条件）以上条件者可作出诊断。文献上引用较多的诊断标准还包括Cush标准，Reginato标准等。国内提出过几个标准，但尚未被普遍采用。
（五）反复型风湿症Palindromic rheumatism）
反复型风湿症最初由Henck和Rosenberg在1941年首次描述。这是一种反复急性发作的关节炎。每次发作以单个或少数几个关节急性开始，可在几小时内达高峰。关节疼痛明显重，持续数小时至数天，很少超过一周，发作间期关节完全正常，很类似于痛风性关节炎发作。30％以上的患者在病初为关节受累，如掌指、腕、肩、髓、踝及肘，随发作次数增多，半数以上病人可有多个关节病变，甚或出现畸形，呈典型类风湿关节炎改变。
实验室检查发现32％的患者类风湿因子阳性，常见血沉增快，但发作间期可降至正常。少数病例HLA－DR4阳性。其阳性率是否高于正常人群尚待研究，但是，已经发现HLA一DR4阳性者易溃变为类风湿关节炎。
反复型风湿症患者的治疗多选择非甾类抗炎药。有报道证明，对关节炎持续较久的病例给予羟氯喹或金制剂治疗效果满意。
（六）健壮型关节炎（Arthritis Robustus）
健壮型关节炎的特点是以增生为主的慢性关节炎，多见于从事体力劳动的男性，一般无痛或疼痛轻微，很少引起关节畸形。但皮下结节较常见。一般无关节周围骨质疏松，代之以明显的骨增生表现，可见软骨下囊性改变。这些改变可能由于关节腔内积液引起腔内压力增高而致。de Haas等的一顶研究为健壮型关节炎属类风湿关节炎的一种类型，其无痛性增生的特点与患者从事体力工作和或对疼痛敏感性较差有关。
（七）缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征
几年前，McCarty等描述了一种特殊类型的老年类风湿性关节炎，称之为缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（Syndrome of remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema，RSPE）。本病的特征是突发的手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎及手指屈肌腱鞘炎。类似改变还可见于足及踝关节。病人甚至可以准确地指出发作的日期和时间。
Rs3PE患者的类风湿因子多为阴性，亦无X线片可见的关节破坏。多数病例表达HLA-B7。与类风湿关节炎相同，偏瘫患者仅在健侧出现RS3PE，而病变侧并不受累。其机制值得研究。
文献报道，小剂量皮质激素或羟氯喹与非甾类抗炎药并用可使RS3PE迅速缓解。有些病人可遗留手指或腕部屈肌腱轻度挛缩，为此治疗上应较积极。
思考
试述：RA血管炎的特点及临床表现。
RA血管炎的特点及临床表现
血管炎是重症类风湿关节炎的表现之一，多见于类风湿因子阳性，伴有淋巴结病变及骨质破坏明显者。类风湿关节炎血管炎可表现为坏死性小动脉或中等动脉血管病变，在有脏器受累的本病患者，坏死性小、中动脉炎可导致内脏血管栓塞，甚至危及生命。如肺血管炎可致肺动脉高压。静脉的类纤维素样坏死伴中性粒细胞胞核碎裂。淋巴细胞浸润及红细胞渗出则称为白细胞碎裂性血管炎。
类风湿关节炎血管炎的临床表现依受累血管的大小及累及的部位不同而呈多样性。较大血管的血管炎可致指（趾）坏疽、梗塞、皮肤溃疡及内脏受累。小血管坏死性血管炎可致紫癫、网状青斑、瘀斑及毛细血管扩张等。供给神经和内脏血流的血管受累可引起相应的外周神经病变和内脏梗塞，常见的如多发性单神经炎，巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎或肝脾肿大。
类风湿性关节炎(2)
北京医科大学人民医院风湿免疫科 栗占国
如前所述，类风湿关节炎可累及全身的多个系统和器官，患者可出现多种实验室异常，包括自身抗体。补体系统、急性时相蛋白及血沉等改变以及影像学检查异常等。这些检查有助于诊断类风湿关节炎、评价疾病的活动性、估价病情程度、追踪发展及提示预后。
血清及细胞学检查
（一）自身抗体
类风湿关节炎患者血清中可出现多种自身抗体。除传统的类风湿因子外，近年来又发现了对类风湿关节炎诊断乃至研究均有意义的多种自身抗体，它们包括抗核周因子、抗角蛋白抗体及抗RA33／36抗体等。
1、类风湿因子
类风湿因子（RF是类风湿关节炎血清中出现的针对IgG Fc片段上抗原表位的一类自身抗体，它可分为IgM、IgA、IgG及lgE四型。但各自对Fc片段的结合能力不同。其中的IgM及IgA类风湿因子易于检测，而1gG类风湿因子难于测出，约50％的IgG类风湿因子漏检，是"隐匿性类风湿因子"的原因之－。IgA类风湿因子及IgM类风湿因子对类风湿关节炎诊断有较好的参考价值。类风湿因子与类风湿关节炎的关节破坏程度和关节外表现有关。
2、抗核周因子
抗核周因子（APF）是Nienhuis和Mandema于1964年发现的一种对类风湿关节炎有相对特异性自身抗体。其靶抗原见于人类颊粘膜鳞状上皮细胞的胞核周围，呈颗粒状分布。核周因子可通过间接免疫荧光法在健康人颊粘膜涂片中测出。
类风湿关节炎患者中抗核周因子的阳性率约为48.6％一86％，血清滴度亦远高于其它结缔组织病。该抗体诊断类风湿关节炎的特异性为72％-90％。文献中该抗体阳性率的差异可能与底物制做技术、保存条件及阳性标准的设定有关。抗核周因子的阳性率可高于类风湿因子。大约1／3的类风湿因子阴性的类风湿关节炎患者可检出抗核周因子。因此，抗核周因子测定在一定的程度上可弥补类风湿因子不足。研究证明，抗核周因子可出现于类风湿关节炎的早期阶段，而HLA－DR4/DR1，阳性的类风湿关节炎患者有较高的抗核周因子阳性率。
3、抗角蛋白抗体
二十年前，Young等发现类风湿关节炎患者血清中含有一种抗大鼠食道上皮角质层的自身抗体，称为抗角蛋白抗体（AKA）。在类风湿关节炎患者，抗角蛋白抗体的阳性率为60％－73％。其特异性达87％-95％。抗角蛋白抗体可见于早期类风湿关节炎患者，发病一年内，38％的患者该抗体为阳性。多数研究认为，同时检查抗角蛋白抗体与抗核周因子可提高对类风湿关节炎的诊断水平。近几年国内不少单位开展了这项工作。
4、抗SA抗体
抗SA抗体是Despres等于1994年鉴定出的另一种对类风湿关节炎较特异的自身抗体。SA（由病人姓名而来）抗原来自于人脾或胎盘细胞提取物，其分子量为50kd，略小于SSA／RO抗原。抗SA抗体见于42.7％的类风湿关节炎患者。在有关节破坏的类风湿关节炎患者中，该抗体的阳性率达68.4％。SA抗体对类风湿关节炎诊断的特异性为78％－97％。在发病一年内的早期类风湿关节患者，SA抗体的阳性率达29％。
5、类风湿关节炎相关核抗原抗体
类风湿关节炎相关核抗原（rheumatoid arthritis associated nuclear artigen，RANA）抗体是在类风湿关节炎患者血清中发现的一种EB病毒相关抗体。类风湿关节炎相关核抗原抗体在类风湿关节炎的检率为62％-95％。我国及日本类风湿关节炎患者的检出率低于欧美的报道。可能与人群的不同及阳性标准设定的差异有关。笔者对国内类风湿关节炎的研究结果提示，若以正常人对照90％单侧上界为正常范围，对照此值，40％的类风湿关节炎患者的RANA抗体滴度达l:l28，正常人的阳性率仅4.9％。而且，类风湿因子阳性和类风湿因子阴性类风湿关节炎患者的RANA抗体的阳性率接近，分别为42％和39％，即39％的类风湿因子阴性的类风湿关节炎患者为RANA抗体阳性。研究还表明，RANA抗体阳性多伴有关节外表现，而且关节损害往往较重。因此，RANA抗体的测定有助于类风湿关节炎的诊断及预后的判断。
6、II型胶原抗体
已有不少研究提示，II型胶原抗体可能在诱发类风湿关节炎的发生及病变演变中发挥了作用。因此，II型胶原抗体不仅有助于类风湿关节炎的诊断，而且，对研究类风湿关节炎的发病机理及治疗很有意义。临床上，30％－42％的类风湿关节炎患者血清及滑液均可测出II型胶原抗体。Cook等通过一项仔细设计的研究证明， 63％的类风湿关节炎患者的天然II型胶原抗体阳性，以IgG型抗体占绝大多数。病程中这些抗体滴度基本保持不变，而该抗体阴性的类风湿关节炎患者始终阴性。在多数患者，II型皎原抗体见于发病之初，甚至在关节软骨破坏之前出现。
7、其它自身抗体
类风湿关节炎患者血清中还可检出RA33/66抗体，中性粒细胞浆抗体（ANCA）、脂皮质激素抗体及丙酮酸脱氢酶抗体等多种自身抗体。除RA33/66抗体阳性率占26％－30％外，其它几种抗体的阳性率多较低。从而使这些抗体对类风湿关节炎诊断意义受到限制。随着研究工作的深入，对类风湿关节炎血清中出现的这些自身抗体的可能有助于理解类风湿关节炎的发病机制。
（二）HLA一DR4／DR1
在类风湿关节炎发病机制的研究中，HLA－DR4／DR1，即HLA－DROP0401，*0404等基因表达类风湿关节炎发生及迁延的关系已得到证实。对共同表位QKH1RAA结构和功能的研究，加深了人们对类风湿关节炎的病因和病理，乃至临床过程的认识。尽管类风湿关节炎QK／RRAA基因携带者的阳性率仅见于半数至2／3的患者，测定DRβ1 *0401和／或DRβ1*0404等相关基因的表达，对类风湿关节炎的诊断及预后判断均有意义。
（三）补体和免疫复合物
类风湿关节炎患者的补体水平随病情变化而波动。无关节外病变及非活动性类风湿关节炎患者的总补体， C3及C4水平多正常，甚至略高。但是，在合并关节外表现，尤其类风湿关节炎血管炎，可出现总补体、C3及C4水平下降。类风湿关节炎滑液内的补体、C2、C4和总补体水平多降低。与此相反，滑液内C3d及补体激活的终末产物C5b、C6、C7、C8和C9水平均升高。临床上还发现，尽管滑膜衬里细胞可合成Clq和Clr／cls，但滑液内这些补体成分并不升高。临床上，免疫复合物的水平尚难做为一种诊断或估价效果的指标。
（四）急性时相反应物指标
类风湿关节炎活动期可有多种急性时相蛋白升高，其中α1-巨球蛋白和C3升高幅度最小，仅1.5-2倍于正常水平，主要影响血沉的纤维蛋白原可增加2-4倍，而C-反应蛋白和淀粉样蛋白A、淀粉样蛋P及α2－巨球蛋白可增加几百倍甚至上千倍。而且，C-反应蛋白和淀粉样蛋白A的变化十分迅速，可在几小时内达高峰，在病情控制后，又可在1-3天之内恢复至正常。一般说来，变化快的时相反应物指标能更及时和更准确地反映病情的变化。目前，临床上应用较广的是C-反应蛋白及血沉。
1．C-反应蛋白
自1972年McConkey对C-反应蛋白（CRP）在类风湿关节炎的意义进行了一项长期随访研究以来，国内外的许多研究证明C-反应蛋白是一种很好的反映类风湿关节炎病情的指标。C-反应蛋白与病情活动指数、晨僵时间、握力、关节疼痛及肿胀指数，血沉和血红蛋白水平密切相关。病情缓解时C-反应蛋白下降、反之则上升。
2．血沉
血沉已在临床上应用60年，迄今仍是一种操作简便和重复性好的一种急性时相反应指标。影响血沉的因素很多，在类风湿关节炎患者，带电荷的分子如纤维蛋白原、α和γ。巨球蛋白是血沉增快的主要因素。此外，贫血、红细胞体积减小、雌激素及妊娠等均可使血沉增快，而冷球蛋白血症可减缓血沉。一般说来，血沉与类风湿关节炎的活动性有关。病情加重则血沉增快，而病情缓解时血沉可恢复至正常。
3．其它急性时相反应物指标
除C-反应蛋白和血沉变化外，类风湿关节炎患者尚有β2微球蛋白、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶及抗糜蛋白酶升高，另外已有研究证明，α1酸性糖蛋白和淀粉样蛋白A在类风湿关炎患者均明显升高。而且与C-反应蛋白的水平密切相关。随着研究的深入，这些急性时相蛋白在临床的应用可能更为普遍。
（五）血液学改变
1．红细胞
多数类风湿关节炎患者伴有轻度贫血，以正细胞低色素性较常见，多与病情活动程度有关。其原因是多种因素共同作用的结果。有一项研究表明类风湿关节炎贫血患者中，52％属缺铁性，30％与维生素B12，有关，而叶酸缺乏者占21％。此外，贫血的原因还包括非甾类抗炎药引起的胃肠粘膜损伤性出血。免疫性红细胞生成抑制或破坏增多。
2．白细胞
类风湿关节炎患者的外周血白细胞变化不尽一致。病情活动期可有白细胞及嗜酸性细胞轻度增加，尤多见于类风湿因子阳性伴有关节外病变者。与对红细胞系统的作用相反，IL-l及TNFa可增强粒单细胞克隆刺激因子、G-CSF及CFU-GM的作用，从而可使白细胞的生成增多。另外，有少数患者可能因服用糖皮质激素使骨髓释放白细胞增多，而白细胞血管外迁移减少，从而升高外周血白细胞数。
在少数情况下，类风湿关节炎患者可有外周血白细胞减低，如前述的Felty综合征。
3．血小板
一般情况下，类风湿关节炎患者的血小板水平正常。可是，当病情活动时将近70％的患者血小板持续升高超过300xl09／L，只有在病情缓解后，血小板才能降至正常。因此，血小板计数水平不仅能反映病情活动，还可作为判断疗效的指标。除Felty综合征、免疫抑制剂及慢作用药物等影响外，类风湿关节炎患者很少有血小板减低。
（六）其它化验
多年来的研究证明，类风湿关节炎患者还可出现多种其它检验指标的异常。尽管这些指标在类风湿关节炎患者不是特异的，但是，对类风湿关节炎的病情判断、预后估计以及选择治疗均有帮助。这些包括抗核抗体、β1-糖蛋白、冷球蛋白、细胞因子、胆固醇、甘油三酯及肌酶等。个别类风湿关节炎患者可出现尿蛋白阳性，其原因多与抗风湿药有关，极少数情况下可因肾淀粉样变引起。
组织病理
类风湿关节炎以滑膜的炎性及破坏性改变为主，伴有关节周围软组织及全身不同器官的受累。早年的滑膜病理检查多基于关节置换术后的滑膜组织，大多数反映了类风湿关节炎晚期滑膜的病变特点。随着关节镜检查的开展及针刺活检的应用，对早期类风湿关节炎滑膜病变的特征有了较多的了解，为类风湿关节炎的诊断及病变程度的判断有一定的参考价值。
滑液
滑液分析对关节炎的诊断和鉴别诊断具有重要意义。正常情况下，关节腔内仅有少量滑液以润滑关节，如膝关节内滑液量＜3ml。类风湿关节炎患者关节内滑液量明显增多，滑液内细胞及无形成分均有改变。类风湿关节炎患者与其它关节炎患者的滑液在细胞成分、抗体和球蛋白等均有不同。患者的滑液一般呈炎性特点，白细胞总数可达10,000－100,000个／mm3，甚至更多。但是，白细胞总数超过50000个／mm3，细胞分类中则以中性粒细胞为主，可达70％以上。其它白细胞的比例很难反映出来。中性粒细胞和单核细胞比例可由正常的1:l上升至10:l。因此，白细胞计数和分类对类风湿关节炎的诊断帮助不大。在个别早期类风湿关节炎患者，滑液内单个核细胞可占多数。
影像学
（一）x线检查
类风湿关节炎患者由于关节滑膜炎症引起软骨，甚至软骨下骨破坏，故可出现相应的X线征象。一般说来，类风湿关节炎的X线片改变可有软组织变化、关节间隙异常、软骨侵蚀、软骨下骨质破坏、骨质疏松、关节融合或畸形。
（二）CT
CT检查的优点是对关节间隙的分辨能力优于MRI。CT对软组织的分辨能力虽不如MRI，但远高于常规X线片。因此，对需要分辨关节间隙、椎间盘、椎管及椎间孔的类风湿关节炎患者可选用CT检查。此外，CT对骶髓关节和股骨头塌陷的检查也有X光片及MRI不能替代的价值。
（三）MRI
MRI在类风湿关节炎的应用价值在于其对软组织的分辨能力高。利用Tl加权检查，MRI可很好地分辨关节软骨。滑液及软骨下骨组织，从而为判断血管翳对关节的破坏程度提供客观依据。此外，MRI对关节周围的软组织、肌腱、韧带损伤、半月板撕裂、缺血性骨坏死及新生物等均是理想的检查方法。有人曾对MRI与普通X线片在类风湿关节炎关节破坏中的价值进行比较，发现前者的敏感性远高于后者。
关节镜及针刺活检
临床上，关节镜及针刺活检的应用已日趋广泛。前者对关节疾病的诊断及治疗均有价值，后者则是一操作简单及创伤小的检查方法。本书另有章节对滑膜活检及关节镜检查进行专门讨论。
[诊断]
类风湿性关节炎的诊断主要依靠病人的临床表现。X光检查和某些自身抗体对诊断有很好的参考价值，但并非特异的指标。随检测技术的发展，一些自身抗体的特异性和敏感性可能会有提高，从而有助于类风湿性关节炎的诊断。目前，在类风湿性关节炎的诊断中，仍以美国风湿病协会（ACR）l987年的修订标准最为常用。
[实验室检查]
1、自身抗体的测定：对类风湿性关节炎的诊断有一定意义的自身抗体包括RF、抗核周因子、抗角蛋白抗体，抗RA-32及抗SA抗体等，但这些自身抗体并非特异的实验室指标。进一步研究类风湿性关节炎特异（或相对特异）的自身抗体对诊断以及病情估价有重要意义。
2、其它实验室检查：除自身抗体外，类风湿性关节炎患者可有多种实验室检查的异常，包括急性时相蛋白、细胞因子及其相关蛋白、血沉、血细胞计数等。但是，这些实验室指标结合临床表现才能对病人的诊断、治疗及预后的判断有意义。
[治疗]
近十几年来，与类风湿性关节炎治疗有关的研究取得了很大的进展，主要为：（1）在类风湿性关节炎的早期阶段即可出现软骨骨质破坏的X线征象。因此，需强调早期应用慢作用药物。（2）二线药数量及剂型的增加，为药物选择及治疗的个体化提供了条件。（3）新的免疫及生物制剂的研究及应用。
药物治疗是缓解及控制类风湿性关节炎的主要手段，一般将类风湿性关节炎的治疗药物分为一线、二线和实验性治疗药物。一线药物指水杨酸类、烯醇酸类等非甾类抗炎药（NSAIDS，）。二线药物为青霉胺、羟氯喹、金制剂等有病变缓解作用的药物。也称为慢作用抗风湿药（SAARDS）、病变修、饰抗风湿药（DMARDS）或控制病变抗风湿药（DC一ARD）。而实验性药物主要为近年研究较多的免疫及生物制剂等。
一、非甾体抗炎药（NSAIDs）
类风湿性关节炎的治疗中，NSAIDs仍为最常用的药物。但此类药物只有缓解症状的作用，并不能阻止类风湿性关节炎病变的进展。现在多主张在应用NSAID之后，应尽早加用慢作用抗风湿药，以控制病变进展。部分研究者认为，在慢作用药起效之前，对一些重症类风湿性关节炎可加小剂量皮质激素作为过渡（bridge）治疗。
目前，国内已有多种NSAIDs可供选择，作用特点及副作用各不相同。临床上，不是每个病人对某一种NSAID均有相同的反应。所以应强调用药的个体化。一般而言，病人对水杨酸类及布洛芬耐受性较好。而吲哚乙酸类和吡唑酮类则副作用较多。研究发现，环氧化酶（COX－2）抑制剂，如萘丁美酮（Nabumetone Relafen），Etodolac（Lodine）的副作用较COX-l抑制剂（如消炎痛、苏林达）为轻。这是因为COX-2主要调节炎症状组织中前列腺素，而COX-l还可影响胃、肾、血小板中的前列腺素水平，美洛昔康即为选择性抑制COX-2的NSAIDs。
二、慢作用抗风湿药（SAARDs）
与NSAIDS不同，SAARDs一般起效缓慢，疼痛缓解作用较差。但是它们的抗炎效果持久，可减缓关节的侵蚀、破坏以及由此而致的功能丧失。近十几年来，除SAARDs与NSAIDs合用治疗类风湿性关节炎外，国内外的经验均证明，两种或两种以上SAAANs联合对类风湿性关节炎有很好的效果。
在选择中，应注意避免有相同副作用的药物。以得到作用互补。而无副作用迭加的效果。例如羟氯喹与柳氮磺胺吡啶联合用药的治疗效果与氨甲喋呤（MTX）相当，而副作用相应较小。临床上，也有将MTX、羟氯喹与柳氮磺胺吡啶合用者，其作用好于单用MTX、羟氯喹与柳氮磺胺吡啶联合或MTX加环胞菌素A。
三、皮质激素类
皮质激素（简称激素）是类风湿性关节炎治疗中的"双刃剑"。正确地选择适应证、用法得当，激素可有效地减轻炎症，缓解病情。否则可引起明显的副作用，甚至延误病情。一般而言，激素的适应证有三种：
1、类风湿性关节炎血管炎：包括多发性单神经炎、Felty's综合征、类风湿肺、浆膜炎等。
2、过渡治疗：在SAAANs尚未起效前的重症类风湿性关节炎患者，可用小量激素缓解病情，如给予强的松10mg/日。症状缓解后，逐渐减量。
3、局部应用：关节内注射可有效缓解关节的炎症。
在激素的应用中，观点不一致的情况有下述三种：1、小剂量维持治疗。2、中等剂量或大剂量冲击治疗。3、其它治疗无效时的选择。激素对于这几种情况的治疗效果及副作用众说不一。但是，无论哪一种用法，病人的选择。激素的剂量及用法无疑是治疗成功与否的关键。
四、免疫及生物制剂
类风湿性关节炎的免疫及生物制剂治疗是近十几年研究较多的领域之一。由于类风湿性关节炎是病原未明的自身免疫病，针对病原的治疗尚无法实现。因此，人们设计了许多针对自身免疫反应早期阶段的阻断性或竞争性治疗。从目前的研究结果来看，很可能在未来几年内研究出对类风湿性关节炎较特异的免疫及生物制剂。
（一）针对HLA-抗原一TCR分子复合物的治疗：
这种治疗包括如下几个方面：（1）利用小分子量的HLA-R1/RD4凡抑制剂，降低HLA一DR-抗原复合物的形成，从而减轻或抑制致病性T细胞激活。（2）以自身抗原作为免疫原或疫苗引起抗原特异性免疫耐受。近两年的基础免疫研究证明，这种免疫治疗可使机体产生抑制性CD8+或"旁观者抑制"T细胞，进而抑制抗原反应性T细胞的效应。（3）设计可被TCR识别的修饰肽或TCR同源肽竞争性抑制TCR的作用，从而抑制T细胞的激活及由此而致的自身免疫反应。（4）利用特异性TCR或HLA－DR抗体直接或间接抑制T细胞免疫反应。
（二）抗T细胞抗体
抗T细胞表面分子抗体在类风湿性关节炎治疗中的作用已有效多研究。这些抗体包括抗CD4、 CD5、CD7、CD52（Campath－IH）等。初期结果显示此类抗体对类风湿性关节炎有一定作用，但双盲对照研究的结果多令人失望。多数抗体的作用短暂，并有抗原性或免疫抑制而致的副作用，较难应用于临床。因此，未来的方向应当是研究与类风湿性关节炎发生和演变有关的T细胞亚型，从而针对性地调节这类T细胞的功能。
（三）经口耐受（OraI ToIerance）治疗
研究最多的是口服II型皎原对类风湿性关节炎的治疗作用。关节炎模型及临床试验证明，小剂量II型胶原(＜50Ug／日)可诱导免疫系统产生分泌IL-4、IL－10和TGFβ的抗原特异性T细胞。因此，有缓解类风湿性关节炎病情的作用。大剂量的II型胶原则引起Thl和Th2细胞的失活，对类风湿性关节炎并无明显疗效。由此可见，对II型胶原的合适剂量。副作用及病人类型的选择仍需进一步的研究。
（四）针对细胞因子的治疗
迄今为止，已对多种针对细胞因子的治疗进行了研究。这种治疗包括两大类：一类是利用单克隆抗体或重组细胞因子及其受体，抑制致炎性细胞因子（如lL-1，IL-6，TNFa）的活性。另一类是用具有抗炎作用的细胞因子（如IL-4，IL－10）治疗类风湿性关节炎。总体看来， IL-l受体抬抗剂（IL一1γα），重组TNFα抗体及关节内IL-4治疗可能有一定效果。但是，其确切的治疗作用及副作用仍需多中心双盲对照研究的验证。其它抗细胞因子抗体及可溶性细胞因子多无良好的治疗作用或毒副作用明显。最终用于类风湿性关节炎治疗的可能性不大。
（五）基因治疗
近年来，类风湿性关节炎的基因治疗已越来越引起人们的重视。但是，大多数工作仍是体外及在动物关节炎模型的研究。已用于研究的基因包括IL-Iγα、IL－10和TNFβ等。腺病毒及逆转录病毒载体应用较多。研究表明，IL一10，IL-Iγα和TNFβ基因治疗可在一定程度上延缓动物关节炎的发生及减轻病变程度。从目前的研究结果看，关节内注入治疗性基因可能会对关节炎有较好的效果。但是，基因治疗可否用于类风湿性关节炎的全身治疗则需要更多的实验研究。同时，基因治疗中的许多问题仍待进一步的探讨。如：抑制某些细胞因子产生对关节软骨代谢及再生以及对全身的影响，引起感染性关节炎的可能性。病毒载体感染的细胞有无可能迁移到其它器官等。
除前述的治疗外，许多其它用于类风湿性关节炎的治疗药物也多有不同程度的效果。多数处于临床试验阶段，少数几个已进入市场。在国内许多中草药制剂在类风湿性关节炎的治疗中占有一定的地位，有些制剂可减轻类风湿性关节炎的症状，但是，这些制剂的有效成份、毒副作用。对滑膜破坏的抑制作用及其远期效果等尚需较多的研究。
[预后]
近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期使用，对关节外表现的正确治疗以及新疗法的不断出现，使类风湿关节炎的预后已有明显改善。大多数类风湿关节炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全缓解。研究发现，根据类风湿关节炎发病第一年的临床特点可大致判断其预后，某些临床及实验室指标对病情估计及指导用药很有意义。
（一）病程和预后
类风湿关节炎发病后的第一年是整个病程中最重要的阶段。这个阶段通常可反映出将来类风湿关节炎的严重性及进展的趋势，同时，这一阶段也是积极治疗。阻止关节破坏及避免关节畸形的关键时期，从类风湿关节炎发病到骨质破坏是一个连续的进行性过程。很可能在发病之初，滑膜及软骨的破坏就已经开始。
（二）临床特点和预后
研究证明，类风湿关节炎的一些临床特点及实验室检查指标对其预后的估计有一定意义。提示类风湿关节炎的严重程度及预后较差的因素包括：1．近端指间关节持续性肿胀。2．多关节持续性肿胀。3．手指屈肌腱鞘炎。4．持续高滴度类风湿
（三）治疗和预后
不少长期随访的研究发现，慢作用抗风湿药对减轻滑膜炎症。软骨破坏及阻止关节畸形的发生疗效改确实。如果能早期及正确使用慢作用药物，可明显改善类风湿关节炎的预后。长期应用柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、金制剂及羟氯喹的类风湿关节炎患者的关节侵蚀性改变较对照组明显减轻。而且，关节疼及肿胀指数。晨僵时间、血沉、C-反应蛋白、血红蛋白、血小板计数及免疫球蛋白水平均低于对照组。
慢作用抗风湿药治疗中的一个突出问题是药物的副作用。许多患者不得不换药或停药。因此，为患者选择效果好及副作用相对较小的慢作用药物是治疗成功与否的重要一环。
糖皮质激素对类风湿关节炎的预后影响的研究尚少。就目前资料分析，强的松7.5mg／日以上的剂量使骨质疏松和骨折的发生率增加。而小剂量强的松（≤7.5mg/日）可缓解类风湿关节炎的关节肿痛和晨僵，甚至降低血沉和C-反应蛋白水平，并无明显不良反应发生。最近，有报道提示，长期小剂量强的松（7.5mg／日）治疗，可减缓类风湿关节炎患者的滑膜及骨质破坏。
（四）死亡原因
类风湿关节炎不直接引起死亡，但是，在晚期、重症成长期卧床患者，可因合并感染、消化道出血、心和肺疾患或肾淀粉样变等引起死亡。免疫抑制剂、皮质激素或非甾类抗炎药的长期应用，都可给患者带来发生意外事件的可能性。实验室检查中，冷球蛋白的持续性增高是类风湿关节炎死亡的危险因素之－，血沉、类风湿因子、抗核抗体、抗EB病毒核抗原抗体滴度等与类风湿关节炎死亡率无关。
因子、角蛋白抗体或抗核周因子阳性。血沉或C-反应蛋白显著异常。5．HLA-DR4／DR1，阳性。6．伴发贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变或其他关节外表现。若类风湿因子阳性的患者在病程中类风湿因子转阴，提示预后较好。但是，这类患者的比率较小，约占15％－25％。
思考
NSAIDs的禁忌症。
试述RA的常见死亡原因。
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