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吴东海 中日友好医院风湿免疫科
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一个累及多系统多器官，临床表现复杂，病程迁延反复的自身免疫性疾病。多见于年轻女性，男女发病之比约为1:5~10。
临床表现
系统性红斑狼疮是一个有多脏器受累的炎症性疾病，大多数病人起病缓慢，但也有急性发病者。临床可为全身症状及各器官受累的相应表现。各种临床表现的发生率见表1。
实验室检查
检查有无免疫功能异常，自身抗体阳性，炎症指标改变及相关脏器功能障碍等对诊断系统性红斑狼疮十分重要。
淋巴细胞亚群异常，淋巴细胞计数减少，免疫球蛋白增高，抗核抗体及各种自身抗体存在表明体内免疫功能紊乱。其中抗ds-DNA及抗Sm抗体被认为是系统性红斑狼疮的特异性抗体。自身免疫形成的抗原抗体复合物激活补体，造成细胞溶解、组织损伤，此时血清补体水平下降，血沉增快，C-反应蛋白升高，蛋白电泳异常，表明存在炎症过程。肝肾功能检查，24小时尿蛋白定量及肌苷清除率测定，肾穿刺活检，心电图及超声波检查，胸部X线摄片，肺功能测定，头颅CT或MRI，骨髓穿刺涂片等检查可了解各相关脏器是否受累及损害的程度。但是ANA滴度与病情严重程度不呈平行关系。
诊断
系统性红斑狼疮是一个累及多器官的慢性炎症性疾病，从表1可看出症状是多种多样的，这些症状可同期出现，也可间隔很长时间相继出现。典型病例诊断较容易，而非典型病例诊断上往往较困难，所以需要根据病人主诉、临床症状和检查所见综合考虑。目前通常采用美国风湿病学会1982年修订的分类标准（见表2）。临床上，如果某个病人具有上述11项标准中的4项或4项以上表现，不论先后或同时出现，均可诊断为系统性红斑狼疮。
据日本厚生省免疫性疾病调查组的临床检验，该标准的敏感性为97%，特异性为89%。此外还发现：① 如阳性项目增加到5、6或7项，其特异性将分别达到97.4%、99.6%及100%；初诊时只具备3项标准，但伴有低补体血症时，亦应怀疑系统性红斑狼疮；③ 如抗核抗体阴性基本可排除系统性红斑狼疮。
在实际工作中，虽然要首先考虑对分类标准的满足程度，但也应注意是否存在其它症状，这些症状虽然未包括在诊断标准中，但在系统性红斑狼疮中较常见，如脱发，Raynaud＇s现象等。另外还要除外其它疾病。
诊断成立后，从治疗和预后角度考虑，可将系统性红斑狼疮粗略地分为只有发热、皮疹、关节炎，雷诺现象，少量浆膜腔积液，无明显的系统性损害的轻型和同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎，狼疮脑病，急性血管炎，间质性肺炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜，大量浆膜腔积液的重型。
另一个对治疗有指导意义的指标是系统性红斑狼疮的活动性。目前有多个标准用于判断系统性红斑狼疮的活动性，日本厚生省研究班通过多中心协作，从有关的临床和检验指标中筛选出最能反应活动性的九项指标，构成如下判定标准：① 发热 ②关节痛 ③ 皮疹 ④ 口腔溃疡或大量脱发⑤ 血沉增快（>30mm/h）⑥ 低补体血症 ⑦ 血细胞减少（<4×109/L）⑧ 低白蛋白血症（<35g/L）⑨ LE细胞阳性。九项标准中三项以上阳性者，可判定系统性红斑狼疮为活动期。
表2：1982年美国风湿病协会修订的系统性红斑狼疮分类标准
治疗
因系统性红斑狼疮病因不明，故目前尚无病因疗法，但应掌握表3所列的基本原则。
早发现，早治疗非常重要。了解脏器受累的范围、程度及疾病的活动性，对系统性红斑狼疮预后的判断，治疗方法的选择同样重要。
治疗可从以下四个方面着手：① 去除诱因，包括避免日晒，停用可疑药物及预防感染等；② 纠正免疫异常，如使用各种免疫抑制剂，血浆置换；③ 抑制过敏反应及炎症，可使用非甾体抗炎药，糖皮质激素；④ 对脏器功能的代偿疗法，对肾功能衰竭者进行血液透析，循环功能障碍则给予前列腺素等。而其中最重要的就是纠正免疫异常，减轻自身免疫反应所造成的组织损伤。表4列举了系统性红斑狼疮的治疗方法，有些尚处于研究试用阶段。
1．非甾体消炎止痛药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)
各种NSAIDs被广泛用来治疗轻症病人。虽然所有的NSAIDs的主要作用机理都是抑制前列腺素的生成，但每个药物之间以及各病人对同一药物的反应都可能有差异，因此，NSAIDs的选择需个体化。NSAIDs的主要不良反应为消化性溃疡，肝肾功能损害等。新近上市的选择性抑制COX-2的NSAIDs可能会减少这方面的不良反应，而美洛昔康即为选择性抑制COX-2的NSAIDs。
2.抗疟药
抗疟药在治疗许多狼疮皮肤损害中很有效,它还对骨骼肌肉症状，轻微全身症状如发热、疲乏有效，因此常为首选药物。
常用制剂是硫酸羟基氯喹及磷酸氯喹。服用前者六周可达到血浆稳态浓度,后者四周可达到稳态浓度。组织中浓度是血浆浓度的20,000倍,停药后5年仍可测得相当的浓度。抗疟药一般均可耐受,副作用少。对视网膜可能有副作用,但当羟基氯喹每天在6mg/kg以下,氯喹在4mg/kg以下时，临床很少有明显后遗症出现。治疗前及治疗后每六个月应进行一次眼科检查（包括视力、裂隙灯、眼底、视野等检查）,以便发现早期可逆性视网膜病变。皮肤副作用较轻微,但应告知患者曝光部位皮肤可能变成蓝黑色,浅色头发可能变白。偶尔会出现苔癣样药疹,这时应及时处理,因为它很可能是严重骨髓中毒的信号。抗疟药诱发神经病变极少,但在鉴别诊断中也应考虑到。
(1)氯喹 每日服500mg,，通常一个月内可起效。此后减为每天250mg，再服一个月，然后隔日250mg。服用 氯喹期间应每三个月进行一、二次眼科检查。对氯喹反应良好者，应改服羟基氯喹，以减少副反应(不可逆视网膜病，皮肤色素沉着，神经肌肉病和溶血)。
(2)羟基氯喹 每天服600mg～800mg，在4周内可起效，由于其对视网膜的毒性,服用这个剂量不能超过六周。病情控制后，剂量应减为200～400mg/d。
3.糖皮质激素
糖皮质激素是迄今为止治疗系统性红斑狼疮的最主要药物，有强大的抗炎及免疫抑制作用。对NSAIDs反应不良的轻症病人可予中小剂量强的松（5～20mg/d为小剂量，20～40mg/d为中剂量）治疗。对重症病人可予强的松60mg/d，有时可用到100mg/d，必要时，可以使用大剂量激素冲击疗法，即将500 ~1000mg甲基强的松龙加入100 ~200ml生理盐水中，于一小时内静脉滴注，连续三日为一疗程。冲击疗法可获迅速而显著的近期疗效，包括退热，缓解关节痛，消除皮疹，减轻血管炎，挽救重要脏器功能，特别是合并狼疮脑病，急性狼疮肾炎的情况下，有时可挽救病人生命。但其远期疗效尚待观察。冲击治疗后，可口服中等剂量激素维持治疗。
口服糖皮质激素的临床效果无明显差别，但一般倾向使用强的松，因为它的半衰期较短。通常早晨一次口服，如病情无改善，可将每日强的松量分2～3次服用，或增加每日剂量。最大剂量一般不超过60mg/d，而且服用这个剂量不超过6～8周。在这个剂量下，病人反应不好，首先要检查有无其他并发症存在，如无其他原因可寻，可改用其他治疗方法。
为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1～2周，重症病人一般需4～6周。口服剂量为40mg/日以上时，每二周可减10%，待接近维持量时，减量速度渐慢，间隔4～8周为宜。所谓维持量，是抑制疾病活动，维持临床状况持续稳定所需的最小剂量。每个病人以及同一病人的不同时期，维持量可能不同，因此需个体化。一般有肾炎、血小板减少、间质肺炎等重要脏器受累的病人，往往需要一个15～10mg/d的维持量。轻症病人有进一步减量的可能，如减至7.5～5mg/d，如这一剂量仍能长期维持缓解，可试着进一步减量，直至不用激素。
每次减量前都要根据病人主诉、临床症状和实验室检查结果对狼疮的活动性重新评估。临床症状要特别注意微热、倦怠、皮疹、肌痛、关节痛等变化，实验室检查中注意补体，抗ds-DNA抗体，蛋白尿，血象的变化。如疑有复发的可能，应停止减量，密切观察。如临床活动性较明显，可增加日服量的10%~20%，观察活动性有无改善。如有明显复发，则按初治方法重新开始治疗，复治时所需激素用量可能较初治时为大。
糖皮质激素治疗有较多的副作用，最重要的是并发感染，尤以大剂量冲击治疗时为著。可以出现细菌感染（尤要警惕结核感染）、病毒及霉菌感染等。但一般认为除非有陈旧性结核或高度怀疑真菌、细菌感染，可不给预防性抗生素。其它的副作用尚有类固醇性糖尿病，主张以胰岛素治疗为好。如出现高血压，青光眼，股骨头坏死等需给予相应治疗。
4. 免疫抑制剂
当激素疗效不好或因副作用不能继续使用时，应使用免疫抑制剂。特别是近年来认为长期使用激素会引起肾小球硬化，早期使用免疫抑制剂可阻止或延缓肾炎转为慢性，因此主张尽早合用免疫抑制剂，二者合用较单用效果好。
(1)国内认为以激素与环磷酰胺合用治疗狼疮肾炎为好，国外有些学者主张以激素与甲氨喋呤合用效果好。硫唑嘌呤对肺脏受累的病例效果较好。雷公藤多甙是我国独有的药物，它有双重作用，一是抗炎作用，用后一周左右即显效，二是免疫抑制作用，与其它免疫抑制剂显效时间类似，约一个月以上。免疫抑制剂的疗程一般认为至少要持续一年以上。雷公藤多甙剂量为10～20mg，每日二次，甲氨喋呤为7.5～15mg,每周一次,硫唑嘌呤、环磷酰胺为50mg，每日二次，也可将环磷酰胺500～1000mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每1～3个月一次。
免疫抑制剂一方面非特异性地抑制免疫功能，同时也抑制异常克隆免疫细胞的增殖，有助于恢复建立正常的免疫网络。
免疫抑制剂的毒副作用很大，最常见的是消化道反应，包括恶心，呕吐，肝功异常等，但对病人威胁最大的可能是骨髓抑制和继发感染，这种感染往往起病隐袭，进展迅速，临床工作中需严密观察。
(2)环胞霉素A（CsA）是从真菌代谢产物纯化而来的中性小分子环形多肽，可抑制IL-2，IL-4及TNFr的基因转录，抑制原癌基因的表达，是一种选择性作用于T细胞的免疫抑制剂。其治疗剂量为每日3～5mg/Kg，一个月后可根据病情改善程度开始减量，维持量为每日2～3mg/kg，分1～2次服用。其不良反应发生率较高，依其严重程度和发生频率，分别为肾、肝毒性，神经系统损害及高血压等，目前主要用于其它药物治疗无效的系统性红斑狼疮患者。
5. 静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）
大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法近年来逐渐用于治疗系统性红斑狼疮。许多研究显示，IVIG可通过独特型网络抑制自身抗体的产生；可结合活化的补体，阻止其与靶细胞结合，从而避免组织损伤和破坏。同时可以提高病人对感染的抵抗力。IVIG对系统性红斑狼疮的皮肤损害、血细胞及血小板减少、狼疮脑病均有益，且有助于减少激素的用量。常用量为每日300～400mg/kg，连用五天，以后每月一次维持治疗。主要禁忌症为IgA缺乏症。不良反应常发生在用药过程中或用药后很短时间内，包括发热、寒战、肌痛、腹痛和胸痛，真正的过敏反应不多见。
6.性激素
许多证据提示性激素在狼疮的发病机制中其重要作用，但迄今为止，大部分改变性激素水平的治疗措施都没有显示出对病程有明显的临床作用。
试验和临床提示用多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonist）溴隐亭（bromocriptine）可能是有益的。最近研究显示在轻中度活动期的病人中，去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone）减低疾病的总体活性，减低蛋白尿和皮质类固醇的需要量。达那唑（danazol）具有轻度雄激素和类孕激素的作用，可抑制卵泡刺激素和黄体生成素，并对免疫和网状内皮系统有作用，适用于血小板减少，或许还有盘状狼疮。用药期间应密切观察药物的不良反应。
7.血浆处理
最早采用的是血浆交换法，即将部份分离出的病人血浆弃去，并补充一定量的正常人血浆或血浆代用品，从而达到除去体内可溶性免疫复合物，抗基底膜抗体及其它免疫活性物质的目的。但由于它同时将血浆中的许多有用成分也弃去，输入别人的血浆又容易带来传染病，所以目前主要采用下列更好的方法进行血浆处理：血浆双膜过滤：通过第一膜时将血球与血浆分离，通过第二膜时将血浆中的免疫复合物等高分子物质去除，滤后的血浆与血球一起返回体内。冷却过滤法：将分离的血浆通过冷却槽，去除冷球蛋白，然后复温至体温，返回体内。?吸附法：用生物学或非生物学的固相免疫吸附剂，选择性地将免疫复合物或抗体去除。血浆处理适用于伴有狼疮肾炎或中枢神经系统损害的急性进展性系统性红斑狼疮，难治性病例，因药物副作用而停药的病例，免疫复合物浓度高的病例。据报道，该疗法对红斑，雷诺现象，持续性蛋白尿，多发性神经炎等症状较为有效。抗体的去除后，自身抗体生成细胞会反应性增殖，这些细胞对环磷酰胺的细胞毒作用较为敏感因，因而继用环磷酰胺冲击治疗能有利于疗效的巩固。
8. 全身淋巴结放射治疗
全身淋巴结放射治疗可以获得细胞免疫和体液免疫显著而长久的抑制，更能使CD4T淋巴细胞耗尽。可试用于大剂量激素及免疫抑制剂治疗无效的病例，但确切疗效尚不明了。国内少用。
参考文献
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