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克兰费尔特综合征
疾病简介
Klinefelter综合征临床特征表现为睾丸小而硬、不育或生精障碍、男性乳房发育、身材过高和骨骼比例失常（类无睾症体型）、高促性腺激素血症及多X染色体核型。但由于该综合征临床表现的变化较大，临床医生缺乏足够和非常专业的知识，许多患者未被诊断，或者诊断得很晚[1]。而早期诊断和雄激素补充治疗，能改善患者生活质量、预防严重后果。通过现代辅助生殖技术（ART），结合睾丸活检，有望使部分患者生育健康后代，但为了防止染色体异常疾病下传给患者后代，必须加强种植前和出生前的遗传学诊断。
发病机制
本病染色体核型特征是出现两条或两条以上的X染色体，最常见的核型是47，XXY。本病的发病机理推测是卵子或精子发生减数分裂时不分离，或者早期胚胎细胞或受精卵在有丝分裂时染色体不分离，从而导致胎儿多出一条X染色体，前者占多数[2]。母源性者XYY主要是由于M I、MⅡ期或有丝分裂早期的错误所致，其中主要是由于M I期的差错所致。卵子在减数分裂时不分离，形成一个异常的XX卵子，与一个正常的Y精子结合，故出现XXY核型的受精卵；父源性仅仅是由于M I期错误所致（MⅡ期或卵裂早期的错误只会导致47,XXX或47,XYY），精子在减数分裂时不分裂，形成一个异常的XY精子，与一个正常的X卵子结合，也出现XXY核型的受精卵；若一个XY受精卵在有丝分裂时不分离，则出现XXY和Y两种子细胞，XXY细胞存活并继续分裂，而Y细胞不能存活而死亡。关于决定卵子子或受精卵不分离的起动因素尚不清楚。目前的研究认为，本病的发生和父方的年龄没有明显相关性[3]，母方高龄是重要的危险因素，并且风险随母亲年龄的增高而增加。母亲年龄较大，其卵子发生过程中双线期过长、卵细胞纺锤丝功能下降，染色体不分离几率增加[4]。因此，高龄孕妇有针对性的产前诊断可以减少其发病率。另外，环境和农药污染、化学药物等致突变因素也是细胞分裂过程中产生染色体不分离现象的重要诱发因素。
核型分型
迄今发现的本病染色体核型大约有30余种。国内的数据显示[5]，自1994-2008年全国共报道Klinefelter综合 典型的Klinefelter综合征47XXY核型
征病例937例，其中有染色体核型分析者803例。最常见的核型异常为47,XXY者670例（83.4%）（图1），其中16例合并Y染色体或常染色体的部分缺失。46,XY/47,XXY者 69例（8.6%），其它少见的染色体核型还包括46,XX/47,XXY、47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY、48,XXXY、48,XXYY和49,XXXXY等。通常X染色体增加的数目愈多临床症状越严重。
临床表现
Klinefelter综合征患者在胚胎期睾丸分化正常，出生时外生殖器表现为正常男婴。青春期之前可无任何症状，或仅有不典型的男性化临床表现，如睾丸较其他儿童略小、下肢显得略长一点，隐睾病史的比例较正常人群高，其他方面与正常男孩没有差别。病理性的性腺功能减低在此时还没有显现出来。所以绝大多数患者在青春期后才得到诊断。青春期后本征患者表现①睾丸小而硬；②雄激素缺乏：类无睾症体型，身材正常或偏高，下肢较长，阴茎正常或短小、性功能低下，约97%的患者为不育症，骨质疏松和肌肉力量降低。③女性化症状：由于雄激素缺乏，促卵泡生成素（FSH）分泌增高，血中雌激素雄激素比例失调,导致产生各种女性化症状，包括：男性乳房发育，皮肤较细嫩，阴毛呈女性分布，无喉结胡须，腋毛稀少或缺如；骨质疏松和肌肉力量降低。④约1 /4的病人胆怯、生活不主动、感情不稳定、情绪多变、轻度到重度智力低下或精神异常。几乎所有的Klinefelter综合征患者都有心理的和社会的问题[6]。Klinefelter综合征约10%～34%伴有精神障碍；⑤Klinfeher综合征可伴发肥胖、糖耐量减低（IGT）及糖尿病。Klinefeher综合征患者19%有IGT，8%有显性糖尿病。成年患者因为糖尿病、心血管病、呼吸系统和胃肠道疾病等死亡的相对危险性高于一般人群。高达13%的患者合并静脉曲张、血栓、慢性腿部溃疡，可能是由于雄激素缺乏导致的纤维蛋白溶解降低，而非血管解剖学改变。雄激素补充治疗有助于症状改善。另外，本征也常合并自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征和风湿性疾病；有报道认为男性低性腺激素可能有T细胞活性缺陷的倾向，因此导致自身免疫病的发生。
诊断与鉴别诊断
本病的主要特征有:①辜丸小而硬；②外生殖器及第二性征发育不全；③男性乳房发育常见；④身材过高和骨路比例异常；⑤高促性腺激素血症；⑥血清T轻度降低或正常；⑦无精子或少精子；⑧曲细精管透明变性；⑨染色体核型异常（如47,XXY）。根据以上临床特征诊断一般不困难。本病常需与低促性腺激素性性腺功能（IHH）相鉴别。后者辜丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显较低，曲细精管和莱迪细胞均有明显异常，染色体核型正常。根据这些不同的特点可与Klinefelter综合征相鉴别。 Klinefelter综合征在青春期之前无任何症状，往往青春期后才就诊，这就延误了最佳的治疗期（11～12岁）。国外学者提出，可以对11~15岁男童进行睾丸大小测量，睾丸直径<2.0cm，则应该做性染色体检查筛查本征。
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