肥胖病因和发病机制研究进展

肥胖是指由于能量摄入超过了消耗，导致体内脂肪过多积聚,使体重超过标准体重的20%以上而造成的疾病。体质指数[BMI=体重(kg)/身高(m2)]是反映人体胖瘦程度的重要指标之一。依据亚太标准BMI≥23kg/m2为超重，BMI≥25kg/m2为肥胖。此外还有内脏脂肪型肥胖或称隐性肥胖[1]，见于通过CT等检查，内脏脂肪较多而体型较瘦者。肥胖与心血管疾病、2型糖尿病、高血压、血脂异常、高尿酸血症、某些肿瘤及睡眠呼吸紊乱等多种疾病密切相关，肥胖程度与病死率亦密切相关。研究肥胖的病因和发病机制是治疗肥胖的基础。 

　　1 肥胖的环境因素 

　　1.1 饮食、生活习惯 肥胖者往往有饮食过多史，暴饮暴食，喜食甜食, 有睡前进食及晚餐多食的饮食习惯。也有部分肥胖者进食量不多，活动量亦不少，而体重和体内脂肪量不见下降，此类情况可能与个体之间能量代谢的差异有关[2]；此类肥胖者的能量消耗与正常人有明显差别，休息及轻微活动时动用能量较正常人少，同样饮食情况下合成代谢比正常人亢进；基础代谢率相对较低，造成能量消耗较少，引起肥胖。 

　　1.2 社会环境因素 随着生活水平的提高，舒适的生活环境，缺乏运动和锻炼导致了肥胖的发生。尤其是嗜好静坐的生活方式常常使脂肪在腹部与臀部堆积。不同的社会经济状况及教育水平对肥胖的形成亦有不同的影响。在发达国家，社会经济地位与肥胖的发生呈负相关，而在发展中国家则相反[2]。 

　　1.3 出生体重与肥胖 母亲在妊娠过程中，尤其是孕后期营养摄入过多会导致胎儿生长过快，使其脂肪细胞增殖过度，结果生出巨大儿。2001年对北京近万名6-8岁肥胖儿童调查发现出生体重达到或超过4.0kg后，有1/3以上的儿童超重和肥胖。低出生体重也是导致肥胖的—个高危因素，低出生体重儿不仅易发生肥胖，且多为中心性肥胖及伴有胰岛素抵抗[3]。其原因可能是由于在子宫内生长限制的个体在出生后会出现生长追赶，导致脂肪的沉积。早产低体重儿常出现生长追赶易发生儿童期肥胖，这可能与父母对低出生体重儿的过度喂养有关 。 

　　1.4 喂养方式与肥胖 母乳喂养比起配方奶粉喂养的婴儿不易发生肥胖，可能与母乳喂养摄人奶次数和奶量均由婴儿自己控制，而用牛奶喂养者摄入奶量和次数均由父母控制有关。母乳中含有一种特殊的蛋白：瘦素，该蛋白与全身的能量平衡有关[4]。过早地添加辅食也是儿童肥胖的一个危险因素。肥胖儿童喜食油腻过甜食物，进食量过大，进食速度过快，睡前爱吃零食等均是肥胖的危险因素。 

　　1.5 运动因素与肥胖 肥胖患者不仅存在摄入过多，还存在活动过少导致能量消耗过少引起肥胖。加强运动以消耗机体过多的能量是防止肥胖的有效方法之一。其中有氧运动对人体内脂肪代谢的影响最为明显。有氧运动可逆转肥胖患者体内肌细胞膜胰岛素受体结合力的下降，改善胰岛索抵抗[5]。 

　　1.6 病毒感染与肥胖 禽类腺病毒和人类36型腺病毒可致人类肥胖。研究发现，20％的肥胖个体有抗禽类腺病毒抗体。病毒诱导肥胖的机制可能是通过神经内分泌网络或调节瘦素的表达实现的，也可能是周围性的，下丘脑未见损害[6]。 

　　1.7 营养因素与肥胖 人体内存在许多反馈机制，使人体处于一种平衡状态。肥胖的形成意味着这一平衡的破坏，人体在能量过剩时中枢还发出摄食信息导致肥胖发生是由于人体缺乏一些必需的微量营养物质，包括已知和未知的微量元素、维生素及一些对生命活动产生活化、传递生命信息的少量活性物质。由于微量营养素在食物源上的浓度较低，摄食虽增加，微量营养素在体内浓度并未增加，随体质量增加其有效浓度反而降低。这样中枢继续发出摄食信号，导致肥胖的发生[7]。 

　　2 遗传因素与肥胖 肥胖的家族倾向和遗传背景早已被人们所注意，基因突变与某种调节体重的遗传物质可能是导致肥胖的主要因素。 

　　2.1 神经肽Y(NPY) NPY是胰多肽家族成员之一，由36个氨基酸组成，在中枢神经系统高表达，是最强有力的摄食刺激因子。增强食欲导致多食、体重增加、血TG增高，引起高瘦素血症。实验证明，脑内给予NPY可使动物食欲亢进，导致多食、体重增加、血TG增高，肝和白色脂肪组织的生脂活性增加[8]。NPY有Y1-Y6 6种受体，其中与进食密切相关的是Y1和Y5，对Y1及Y5受体拮抗剂的研究将有助于贪食和肥胖的治疗。 

　　2.2 野鼠相关蛋白(AgRP) AgRP是一种在人及129/SV小鼠下丘脑和肾上腺表达的一种重要食欲肽，是MC3R(黑皮质素受体)和MC4R的内源性拮抗剂，限制MC信号在组织扩散，或维持MC生化作用的特异性，从而调节能量平衡。动物实验证实AgRP与肥胖有关，过度表达时脂肪合成增加、分解受抑制，引发肥胖[9]。 

　　2.3 黑皮质素(MC)及黑皮质素受体(MC4R) MC是一类激素的总称，均由共同的前体POMC裂解而来，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黑素细胞激素(α-MSH)、β-内啡呔等。大量实验表明α-MsH与肥胖之间存在密切的相关性，α-MSH的作用包括控制体重、促进生长激素分泌、调节醛固酮分泌、营养神经、调节免疫及抗炎作用等。MC系统主要通过控制摄食量、增加能量消耗及脂肪利用以减轻体重。MC4R是POMC加工产物α-MSH的受体，广泛分布于中枢神经系统。MC4R与POMC可能是通过作为瘦素介导能量代谢途径下游的重要中介物来发挥抑制摄食及参与机体能量平衡的作用。POMC基因与MC4R基因的变异均与肥胖的发生有关。近年来的研究表明在极度肥胖成人患者中M C4R基因突变率达3%左右。I H ainero va等[10]对289名捷克早发性肥胖儿童和青少年进行MC4R 基因测序, 发现MC4R基因纯合子和杂合子突变率为2.4%。 

　　2.4 增食欲素 1998年美国德克萨斯大学于大鼠外侧下丘脑发现了两种新的、与能量代谢有关的、与leptin作用相反的激素：增食欲素A与B。增食欲素可通过中枢神经核刺激进食行为。给大鼠侧脑室快速灌注增食欲素，使进食加倍，这种效应持续达4h之久[11]。过度进食导致患者肥胖的发生。 

　　2.5 伽马氨丁酸 肥胖症患者体内的GAD2要比普通人活跃6倍。GAD可同时作用于NPY与POMC神经元而刺激食物摄入。同时GAD2高度表达于胰腺B细胞内，能干扰胰岛素的正常分泌，人们进食时，胰岛细胞能分泌激素以增加糖原合成与储存，促进脂肪合成。胰岛素偏高就容易引起肥胖。此外，胰岛素能向大脑传递饱食的信息，但在GAD2的作用下，肥胖症患者体内胰岛素传递信息机制有别于常人。这些作用均可促进肥胖的发生。 

　　2.6 Ghrelin 为生长激素促分泌素(GHSs)受体的内源性配体, 主要由胃基底部的特异性嗜铬细胞分泌产生。研究发现, Ghrelin不仅分泌节律与瘦素相反, 而且对机体代谢的影响也与瘦素相反。Ghr elin主要刺激食物摄入, 提高碳水化合物的利用率,降低脂肪消耗,增强胃蠕动以及促进胃酸分泌。静脉注射外源性的Ghrelin或者是直接注射到大脑脑室, 可致啮齿类动物利用脂肪产热减少, 出现以脂肪蓄积为主的体重增加[12]。 

　　2.7 棕色脂肪组织(BAT)功能异常 BAT具有维持低温下体温和食物诱导性产热的作用。β3-肾上腺能受体主要分布于BAT，在进食和寒冷刺激时儿茶酚胺分泌增多时与此受体结合，使游离脂肪酸氧化。而在BAT中游离脂肪酸氧化时不伴有ATP生成，而是被线粒体内膜的解耦联蛋白释放成能量。遗传性肥胖小鼠β3-肾上腺能受体缺失或异常，BAT表达降低[13]。用转基因方法研制成缺少BAT的动物模型，能发展成明显的肥胖、糖耐量异常和胰岛素抵抗[14]。 

　2.8 β3-肾上腺素受体 主要分布在脂肪组织中，尤其是内脏脂肪组织如肾周及网膜等，与产热及脂肪分解有关，由408个氨基酸残基构成，具G蛋白偶联受体家族结构特点，与肥胖密切相关[15]。肥胖动物给予β3-AR激动剂可抗肥胖。 

　　2.9 解偶联蛋白(UCPs) 解偶联蛋白存在于线粒体内膜,能消除线粒体内膜的质子电化学梯度,致使线粒体呼吸作用中的氧化磷酸化解偶联,抑制ATP合成,使机体产生的化学能以热能形式散失,从而影响能量代谢率。UCP2和UCP3基因11q13是肥胖和2型糖尿病的候选基因,UCP2基因多态性可能通过调节基础代谢率而影响肥胖。UCP3主要分布在骨骼肌,新发现的上游55C-T多态性可能与BMI有关,但编码区基因突变与肥胖的关系有待于进一步研究[16]。 

　　2.10 抵抗素 抵抗素一种由脂肪细胞分泌的新激素，其作用是对抗胰岛素，使血糖水平升高，脂肪细胞增生繁殖而致肥胖。抵抗素的发现是肥胖症研究领域的突破性进展，抵抗素mRNA的表达受严格的营养和激素的调控[17]。McTeman等研究显示2型糖尿病患者抵抗素mRNA表达在腹部皮下脂肪组织是下肢的4.2倍，这可以解释为何中心性肥胖患者患2型糖尿病的危险性增加。但另有一些研究则对上述观点提出质疑。Nagaev等研究发现抵抗素在人体骨骼肌细胞及绝大多数独立脂肪细胞上不表达，在健康者、胰岛素抵抗者和2型糖尿病患者三组问表达无差异。此项研究说明抵抗素水平在胰岛素抵抗和肥胖的发生中未必起决定性的作用。 

　　2.11 瘦素 瘦素主要由脂肪细胞合成并分泌人血。瘦素对机体的主要作用为调节能量平衡，控制饮食，增加新陈代谢率。ob基因ob/ob小鼠是因为ob基因发生突变，从而没有leptin mRNA的表达，体内缺乏瘦素，因此肥胖；db/db小鼠的基因缺陷则是db基因(1eptin受体基因)发生突变，组织瘦素mRNA水平和血中瘦素浓度明显高于正常人，表现出对瘦素不敏感或瘦素抵抗。体内的瘦素无法与受体结合发挥功能而肥胖[18]。 

　　2.12 脂联素 脂联素是一种可以增强胰岛素敏感性的食欲调节激素,在肥胖和2型糖尿病患者血液中的浓度较低。肥胖症的发病早期，血浆脂联素水平即开始下降。不同种族中，低血浆脂联素浓度与肥胖和2型糖尿病均相关，并且低脂联素血症程度与胰岛素抵抗及高胰岛素血症有显著的正相关[19]。 

　　2.13 PYY3-36 PYY是由消化道远端黏膜L 细胞分泌的由36个氨基酸组成的肽类物质。2002年，Batterham 等发现PYY3-36通过位于下丘脑的弓状核来抑制摄食, 机体进食后胃肠道分PYY3-36增加。PYY3-36可穿过血脑屏障进入下丘脑弓状核并通过Y2受体这一途径抑制促进食欲的神经元,从而抑制食欲[20]。实验还发现, PYY3-36不影响人体对食物的选择, 且没有明显的副作用。进一步的研究发现，肥胖者体内PYY3 36的含量明显低于正常人群, 而且没有发现PYY3-36抵抗的现象。 

　　2.14 FTO基因 FTO基因是在寻找2型糖尿病致病基因的过程中被发现的。研究认为，FTO的真正作用是参与肥胖的发生、发展，而不直接与糖尿病的发生发展有关。FTO基因分布于下丘脑，参与调节饮食，其变异导致肥胖的发生[21]。 

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