WE14 l 2020 l 40-1 肥胖-病理生理 编译：陈康 目录：
要点
历史和现实 肥胖是一种慢性病，是多种严重医疗问题的重要危险因素。肥胖还与生活质量受损以及由于医疗费用增加和生产力丧失造成的相当大的经济和社会负担有关【Lancet. 2011;378(9793):815–825；Best PractRes Clin Endocrinol Metab. 2013;27(2):105–115】。本文讨论肥胖的关键临床和病理生理学问题。肥胖不是一个新现象。希波克拉底描述了这一点，他观察了超重个体饮食的重要性，还注意到Scythians人肥胖是因为他们久坐不动，并描述他们松弛和迟钝【J R Soc Med. 2013;106(7):288–292】。盖伦（Galen）在公元前2世纪描述肥胖为一种疾病，为此他规定饮食和锻炼，并使用术语“polysarkia”来指代病态肥胖【World J Surg. 2004;28(6):631–635】。肥胖作为一种可识别的医学病症在整个历史中持续存在，通常是富裕和久坐不动者的问题，例如英国的亨利八世，他体重超过300磅(136公斤)，去世时可能患有2型糖尿病和痛风。 美国随着人口超重和肥胖的增加，肥胖率在20世纪90年代变得令人担忧；在过去的20年里，美国两者的死亡率都高于其他国家。最近，其他国家也有类似趋势，现在墨西哥和中东国家的患病率高于美国。考虑到在肥胖率急剧上升的时间间隔内，人群的遗传学并没有发生变化，这种增加一定是基因和环境复杂相互作用的结果。许多个体在有食物时倾向于进食和储存能量。储存过多脂肪的倾向在许多哺乳动物中很常见，发达国家（和我国）宠物肥胖的发生率就是证明。这可能是长期选择有效储存的结果，因为饥饿是对生存的即时严重威胁，而肥胖的合并症需要数年至数十年才能成为问题。 哺乳动物进化来获取食物，并在食物短缺时将其储存为脂肪。直到现代，相对于过量热卡而言，食物短缺一直是生存的更重大威胁。一磅脂肪含有3500卡，可能为没有任何食物供应的个体提供2-4天的存活时间。在一个热量非常有限的环境中，50磅的额外脂肪会对存活率产生重大影响。瘦人仅在饥饿约60天后就会死亡，届时体重将减少35%以上。肥胖人士可耐受更长时间的禁食，甚至超过1年，且无重大不良影响。在报告时间最长的禁食中，一名体重456磅(207kg)的男子仅摄入382天的酸性液体、维生素和矿物质，体重减轻了278磅(126kg)，相当于其初始体重的61%。假设遗传特征和生理学倾向于进食和储存多余的热卡可以追溯到古代，现代肥胖流行更可能是由食物环境的变化来解释的。由于现代农业的发展和向消费者运送食物的便利，食物比以往任何时候都更便宜、更容易获得、更多样，加上遗传素质，世界上许多人现在都在与肥胖作斗争。也有人提出了肥胖的替代解释；例如，有人认为，当哺乳动物不需要捕食时，它们可能会面临体重增加的风险，食物的不确定性在推动体重增加方面并不发挥作用【J Exp Biol. 2018;221(Pt suppl 1).】。 关于肥胖的历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 肥胖简史-全（专业升级版2020Pro）** 肥胖的定义 BMI（BMI） 肥胖代表着身体脂肪质量的不健康过剩。目前肥胖的实际定义是通过计算BMI(身体质量指数)来确定的，即以公斤为单位的个人体重除以以米为单位的身高平方(BMI=体重[kg]/身高[m2])。体重不足、正常体重、超重和肥胖是根据死亡率风险增加和共病倾向来定义的。表1汇总主要国家和国际卫生组织提出的身体质量指数体重状况分类。然而，从代表过剩的脂肪方面，BMI是一个不完善的指标。BMI计算不考虑肌肉质量，而在任何给定的体重下，肌肉质量较大的个体发生合并症的可能性较小。此外，归类为肥胖的个体可能健康，无任何合并症。其他尚未明确的因素使一些个体在生命早期易患代谢性后果，而在一些个体中，合并症在肥胖数十年后发生。BMI和合并症之间的关系如图1所示。低BMI死亡率增加可能代表了吸烟、进食障碍等影响；以及慢性疾病状态如心力衰竭、癌症或吸收不良。随着BMI指数的上升，死亡率也随之上升，因为脂肪的增加会增加患糖尿病、心血管疾病、肝病、癌症、睡眠呼吸暂停、关节炎和其他疾病的风险。 表1 用BMI进行体重分类
图1 欧洲肥胖人群的发病率和死亡率 相对风险
与死亡风险增加相关的超重的确切程度仍不太清楚。在一份关于1971年至2000年间收集的（美国）全国健康和营养检查调查数据的报告中，超重甚至I类肥胖与死亡率增加无关【J Am Med Assoc. 2005;293(15):1861–1867】。但是，研究一致认为，II类(BMI> 35 kg/m2)或更严重的肥胖风险增加。 体脂分布 BMI与健康风险之间的关系不是绝对的，而是受体脂分布、年龄、伴随疾病、体重增加、有氧健身和种族的影响。多余的身体脂肪并不是在所有人身上平均分配的。一些肥胖者会发展为内脏型过度肥胖，与皮下脂肪过多的人相比，其共病风险更高。腰围与腹部脂肪量相关，是内脏型肥胖的替代标志物，因此是成年男女(不分年龄或种族)健康结局的预测指标。腰围与合并症之间的关系对于糖尿病风险最大，腰围是比BMI更独立、更好的糖尿病预测因子。增加心脏代谢风险的腰围阈值白人男性为102 cm，女性为88cm；这些临界值是根据欧洲裔人群的腰围值得出的，该值与30 kg/m2或更大的BMI值相关。 BMI相关的健康风险受种族的影响。与其他人群相比，亚太地区人群在较低的BMI范围内患糖尿病和心血管疾病的风险增加。因此，在这些人群中，世界卫生组织提出了公共卫生行动的BMI较低下限 (见表1)【DC 2011;34(8):1741–1748】。与其他族裔群体相比，BMI较低的亚洲人群也往往有更多的内脏型肥胖，此外，在任何给定的腰围下，死亡的相对风险更高。世界卫生组织的指南将亚洲人群的腰围阈值定义为男性90 cm，女性80 cm。日本和中国的建议值不同，男性的临界值为85 cm，女性为80 cm，印度的建议值略低。在BMI阈值较低时，黑人个体的疾病风险也似乎比欧洲裔个体高——例如糖尿病风险，白人女性BMI为30 kg/m2，等效于黑人女性为26kg/m2【DC 2014;37(9):2500–2507】。在共病疾病风险方面也存在显著的性别差异，在各种人种中，男性风险高于女性【Diabet Med. 2018;35(2):270–276】。 发展为肥胖相关糖尿病或心血管疾病的风险可通过有氧健身进行调整。根据运动期间消耗氧气的最大能力的定义，身体健康者的糖尿病和心血管死亡发生率低于身体各种肥胖不健康者。例如，在40多年的随访中，在中年男性人群中，有氧能力低与死亡率增加有关，与吸烟、血压和血清胆固醇等传统风险因素无关【Eur J Cardiol. 2016;23(14):1557–1564】。 能量平衡生理学 能量稳态是指能量摄入和能量消耗之间的平衡，受复杂的分子和生理过程调节。能量稳态的控制需要来自不同器官(包括脂肪、肌肉、肝脏、肠道和大脑)的生物信号的生理整合；营养相关信号；以及餐后神经和激素的影响。能量摄入的调节是复杂的，因为它包括稳态进食和享受式进食。稳态进食是对旨在维持体重的信号(如长间歇期发生的饥饿)做出反应的组成部分，而享乐性进食被定义为在饱食状态下的过量进食，其基础是高度可口的食物的可用性或鼓励进食的社会因素。进食也可能受到情绪的影响，包括压力或抑郁，这会导致一些人暴饮暴食，而另一些人则减少食物消耗。 食欲的中枢神经系统调节 下丘脑是整合控制食物摄入的复杂信号的重要区域。弓状核中表达神经肽Y (NPY)和促性腺激素相关蛋白(AgRP)的促食欲神经元，以及表达前黑皮质素(POMC)基因并将其产物加工为α-黑素细胞刺激素(αMSH)的食欲抑制神经元，是两个研究充分的下丘脑网络，可反向调节体重。关键问题总结如下。 即使在饱食的大鼠中，向啮齿动物脑中给予NPY和AgRP肽均显著增加食物摄入。直接刺激这些神经元也诱导摄食。然而，在转基因小鼠中消除NPY、AgRP或两种肽的表达充其量与最小摄食表型有关。需要完全消融神经元群才能观察到摄食减少，这表明这些神经元表达的神经递质γ-氨基丁酸在调节食欲方面比任何一种肽都更重要。POMC神经元，一个定位于弓状核的不太引人注意的群体，在抑制进食中发挥作用。前体蛋白POMC被加工成αMSH，抑制摄食。POMC表达的消除会导致啮齿动物和人类的肥胖。此外，作为大脑中αMSH的下游受体，黑皮质素4受体(MC4R)对于维持正常的能量平衡至关重要。MC4R受αMSH和agouti双重调控，室旁核及其他部位MC4R神经元的输出代表AgRP和MSH信号的平衡。小鼠MC4R缺失和人MC4R突变与肥胖相关的发现，证实这些神经元在能量平衡中的中枢作用。事实上，在人类中，MC4R突变是单基因肥胖最常见的原因，约占早发性家族性肥胖的5%。 下丘脑的其他区域对摄食和体重有贡献。例如，外侧下丘脑含有表达神经肽黑色素浓缩激素(MCH)的神经元群体，而一个独特的群体表达食欲素。在啮齿动物中，大脑中的MCH给药导致摄食量的急性、稳健增加，而神经肽的遗传缺失导致消瘦【ER 2006;27(6):606–620】。MCH拮抗剂抑制几种物种的摄食；然而，它们经常与不良副作用有关，使有效治疗的发展复杂化【Expert Opin Ther Pat. 2011;21(6):905–925】。MCH神经元接受来自弓状核的输入，MCH似乎在瘦素的作用中起重要作用。然而，高等哺乳动物中存在两种受体(MCH-R1和MCH-R2)，这使人类生物学更趋复杂化。食欲素是另一种与摄食有关的下丘脑外侧肽，但在全身性觉醒中更为重要，因为啮齿动物、犬和无食欲素的人患有发作性睡病/ narcolepsy。 内源性大麻素(endocannabinoid)系统也参与食物摄入的调节，特别是大麻素1 (CB1)受体(由CNR1编码)及其内源性配体阿南达米(N-花生四烯基-乙醇胺)和2-花生四烯基甘油。CB1基因被破坏的小鼠中CB1受体缺失会导致厌食症/ hypophagia和消瘦。施用大麻素可增加食物摄入量并促进体重增加，而使用选择性CB1受体拮抗剂治疗可降低肥胖小鼠的食物摄入量和体重。尽管在使用CB1受体拮抗剂的肥胖个体中进行的随机对照试验发现体重下降，但给予该拮抗剂与抑郁和无快感有关【J Clin Pharm Ther. 2011;36(1):10–18】，这使靶向系统减肥的尝试复杂化。 来自外围调节食欲的信号 多种外周信号调节能量稳态。瘦素是ob基因的产物，对维持体重至关重要。基因突变导致的瘦素缺乏与食欲控制缺失有关，导致小鼠、大鼠和人类出现病态肥胖。虽然瘦素是维持体重所必需的，但仅有瘦素是不够的。随着啮齿动物变得肥胖，脂肪组织合成增加的瘦素，导致循环中的水平增加。然而，升高的水平并不能减少食物摄入。同样，大多数超重和肥胖人群的循环瘦素浓度也较高。因此，大多数肥胖与瘦素抵抗作用有关。 参与能量平衡的大多数其他外周信号来自肠道。其中，饥饿素/ ghrelin是一种来源于胃的促食欲因子，饭前升高，饭后降低。大多数其他肠肽由肠内分泌细胞分泌，可抑制食欲。其中，来源于前胰高血糖素的胰高血糖素样肽1 (GLP1)由也分泌肽YY的肠L细胞分泌。GLP1和肽YY在餐后共同分泌并诱导饱食感【Diabetologia. 2013;56(6):1413–1416】，当GLP1直接输注到大鼠心室中时，会对抗促食欲肽(包括MCH和NPY)的作用【Diabetes. 1998;47(11):1687–1692】。胆囊收缩素(另一种肠道肽)分布在整个胃肠道中。它刺激胆汁在餐后从胆囊中释放，但也可能导致饱腹感。 能耗支出 能量消耗是体重稳态的关键组成部分。有几个因素影响每日总能量消耗(图2)。最大的组成部分是基础或静息能量消耗，定义为正常细胞和器官功能在基础状态下所需的能量；它也被称为基础代谢率。静息能量消耗约占总能量消耗的70%。第二个重要的贡献者是身体活动消耗的能量，其贡献较小，约为每日总量的20%。锻炼等自愿性活动，以及对保持姿势和坐立活动（fidgeting）很重要的非自愿性活动，都会增加总能量消耗的这一部分。消化摄入的营养素也有助于能量消耗，被称为食物的热效应，约占每日总量的10%，代表餐后咀嚼、消化、吸收和交感神经系统激活所消耗的能量。 图2 能量支出构成
静息能量消耗受多种机制调节，尤其是甲状腺激素。甲状腺毒症中观察到的甲状腺激素过量会导致静息能量消耗增加，在许多个体中会导致显著的体重减轻，除非他们经历代偿性摄食过度。事实上，体重减轻可能是甲状腺功能亢进的表现症状。考虑到甲状腺激素对减肥的作用，在20世纪中期，它被短暂地用于肥胖症的治疗。虽然有效，但严重的副作用限制了使用。 与甲状腺激素调节静息能量消耗的明确作用相反，交感神经系统的作用不太明确。肾上腺素和去甲肾上腺素是跨多个器官代谢的关键调节因子，通常激活所谓“战斗或逃跑”反应，但在调节静息能量消耗方面的确切作用仍很难界定。饭后交感神经活动增加，有助于食物的热效应。此外，分泌肾上腺素和去甲肾上腺素的肿瘤患者(嗜铬细胞瘤)表现出交感神经活性增加的下游效应，如心动过速和高血压，但很少出现体重减轻。尽管与保持较低体重的个体相比，倾向于肥胖的个体可能具有较低的交感神经活性，因此静息能量消耗较低，但交感神经活性在人类能量稳态中的作用尚不确定。 静息能量消耗对体重增加的影响也尚不清楚。在一项对92名Pima印第安人的纵向研究中，在基线时静息能量消耗最低的三分之一组中观察到1-4年后22磅(10-kg)体重增加的累积发生率最高【Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(12):1578–1583】。相比之下，在Baltimore老龄问题纵向研究（Baltimore Longitudinal Study on Aging）中未发现初始静息能量消耗与体重变化之间的关系，该研究对775名男性进行了10年的随访【IntJ Obes Relat Metab Disord. 1992;16(9):667–674】。然而，目前可用的研究技术无法检测到随着时间的推移可能具有临床意义的能量代谢小幅但慢性的减少。此外，很难确定能量消耗与肥胖发生之间的因果关系，因为能量代谢测量仅捕获了短暂的时间点，因此可能无法揭示特定生命阶段出现的异常。遗传或环境差异也可能影响静息能量消耗和体重变化之间的关系。 能量消耗的另外两个组成部分——自愿活动(锻炼)和非锻炼活动——也是影响肥胖的因素。在增加自愿活动的情况下，能量稳态需要增加食物消耗，如运动员、经常锻炼的人或体力要求高的工作中所见。当这些活动结束时，就像以前参加过大学体育运动的年轻人一样，体重会大幅增加。同样，非锻炼活动产热，如坐立不安/ fidgeting时，可能有助于维持体重，因为非锻炼活动产热较高的个体往往对体重增加有一定的抵抗力。 体重调定点 许多人会在几年甚至几十年内保持恒定的体重，这支持了一种理论，即有一个调定点来调节食物摄入和能量消耗，从而使体重保持恒定【Am J Clin Nutr. 1998;67(suppl 3):551S–555S】。调定点理论认为，一组复杂的生理适应维持体重。根据调定点理论，体重是预先确定的，使得体重减轻促进了减少，而体重增加促进了代谢率的增加，代谢率的增加起到将体重恢复到预设水平的作用【FASEB J. 1990;4(15):3310–3318】。调定点的有效性已经受到质疑，因为许多个体将随着时间增加体重。低热量饮食在肥胖个体中平均减少kcal/kg瘦体重的能量消耗，但在正常体重个体中仅减少6 kcal/kg瘦体重的能量消耗， 相当于每天减少15-20%。这种减少不能完全由伴随的身体大小或瘦体重或脂肪体重的减少来解释，被认为是对能量限制的生理适应的正常部分。 伴随体重减轻的能量代谢下降在很大程度上适用于伴随的身体组成变化，持续下降可能会促进体重恢复。然而，在负能量平衡期间发生的静息能量消耗减少是短暂的，在维持较低体重期间不会持续。当对身体组成的变化进行调整时【Obesity. 2012;20(12):2384–2389】，长期维持体重减轻与静息或总能量消耗的异常减少无关，但这仍有争议【Obes Rev. 2015;16(suppl 1):25–35】。当能量摄入超过能量消耗时，体重增加，但增加的体重量因人而异。遗传因素会影响过度喂养所增加的体重。一项研究向单卵双胞胎额外喂食1000千卡/天，持续84天，该研究的数据发现，不同双胞胎对之间增加的体重差异很大，但每对双胞胎成员在过量喂食时增加的体重相似，然后在过量喂食后的恢复期内减少的体重相似【NEJM 1990;322(21):1477–1482】。增加的体重量也可能反映了过量喂食导致的能量消耗增加的程度。在另一项研究中，过量喂食8周后体脂增加与非运动能量消耗(例如坐立不安/ fidgeting)的变化呈负相关。 肥胖发病机制:基因与环境 由于肥胖的单基因形式很少，并且与超重相关的许多单核苷酸多态性(SNPs)位于基因组的非编码区，因此很难确定肥胖的因果因素。此外，体重还有许多社会和环境决定因素。食物环境复杂，不仅包括食物的可获得性，还包括食物的成本、体重的文化视角以及个人的社会网络。 高危人群的环境影响 现代饮食对肥胖影响的一个显著例子是居住在亚利桑那州的Pima印第安人。从20世纪50年代开始，饮食和生活方式的变化导致了肥胖和糖尿病的流行。现代饮食的脂肪含量(50%的能量为脂肪)远远高于传统的Pima饮食(15%的能量为脂肪)。此外，城市化的Pima印第安人更喜欢久坐不动，尤其是与仍生活在墨西哥北部塞拉马德雷山脉的Pima印第安人相比。这些农村的Pima印第安人吃传统的食物，并作为农民和锯木厂工人积极参加体育活动；他们的肥胖和糖尿病发病率比他们在亚利桑那州的亲戚要低得多【DC 2015;38(11):2075–2082】。 同样，澳大利亚北部的土著居民是另一个高风险人群，他们的体重和健康状况因暴露于现代环境而受到影响。与通常非常瘦(BMI< 20 kg/m2)的农村亲属相比，城市化的土著人体重更重，且2型糖尿病患病率更高。传统的土著饮食包括低脂肪、低热卡的野生动物、鱼类和植物饮食，以及高水平的体育活动。在患有2型糖尿病和高甘油三酯血症的城市化原住民中，短期(7周)重新暴露于传统生活方式可导致体重减轻以及糖耐量和空腹血糖、胰岛素和甘油三酯浓度显著改善或正常化【Diabetes. 1984;33(6):596–603】。 儿童和父母肥胖的影响 儿童期肥胖会增加成年后肥胖的风险，与至少有一个肥胖的父母一样。成人肥胖的风险随着年龄的增长和儿童期肥胖的严重程度而增加。例如，从1-2岁时肥胖且父母不肥胖者，21-29岁时肥胖风险为8%；而10-14岁时肥胖且父母至少有一人肥胖者，此风险为79%；在这些极端情况之间有多种排列。尚不清楚其中有多少是由于父母肥胖的遗传风险造成的，包括表观遗传因素，或父母和后代之间可能共有的环境和行为特征。 遗传学与肥胖 肥胖的单基因原因 只有一小部分肥胖人群具有可导致肥胖的经鉴定的单基因突变。与肥胖相关的最常见已鉴定突变涉及MC4R，其在中枢神经系统中、在发出于弓状核的神经元下游的神经元中表达。来自弓状核的αMSH对MC4R的作用抑制食欲，因此功能正常的MC4R对维持正常体重至关重要。多组报告的儿童期肥胖个体MC4R移码突变可能占早发性肥胖的5%左右。这些通常是杂合的，并且可以看到基因剂量效应；同一突变的纯合子或不同突变的双杂合子的个体将具有更严重的肥胖。突变的范围非常多样【MC Med Genet. 2018;19(1):135】。MC4R突变的个体将对减肥手术产生应答，尽管应答的幅度可能因具体突变而异。此外，MC4R激动剂目前正在临床开发中，因为可能根据所涉及的具体MC4R突变，使用MC4R激动剂挽救黑皮质素信号通路【Mol Metab.2017;6(10):1321–1329】。 黑皮质素信号通路中其他不太常见的突变涉及POMC基因突变，导致所有产物肽(包括促肾上腺皮质激素和αMSH)丢失。POMC突变患者的表现通常为继发性肾上腺功能不全，通常在生命早期观察到。与无黑皮质素信号一致，个体也有红头发。 尽管瘦素对能量平衡的正常维持至关重要，但已鉴定出极少数瘦素缺陷的人，瘦素突变极为罕见【J Endocrinol. 2014;223(1):T63–T70】。第一例瘦素突变的人是在一对近亲中发现，该突变导致一种蛋白质不分泌【Nature. 1997;387(6636):903–908】。此后不久，一个肥胖家族的三名成员被报告有瘦素受体突变【Nature. 1998;392(6674):398–401】。无论是瘦素缺失还是瘦素受体突变，瘦素信号绝对缺乏的小鼠和人的表型具有显著的一致性。小鼠和人类均表现出严重的早发性肥胖、摄食过度、夸张的觅食行为和不孕。没有瘦素，就不会出现正常的青春期发育。少数瘦素缺乏的个体可以用外源性瘦素治疗，这使体重和食物摄入量正常化，允许青春期【Horm Res Paediatr. 2012;77(2):127–133】，并重新建立胰岛素敏感性【DC 2018;41(4):907–910】。正如预期的那样，瘦素（治疗）对瘦素受体缺乏的个体没有用处【Biochimie. 2012;94(10):2111–2115】。 前激素转化酶1基因突变 神经营养蛋白受体TrkB（NeurotrophinReceptor TrkB）的突变 专一性（单意）同源物1 (SIM1/ Single-MindedHomolog 1)基因突变 Src同源性2B 1 (SH2B1)缺陷 肥胖综合征 普拉德-威利（Prader-Willi）综合征 Bardet-Biedl综合征 肥胖的多基因原因 肥胖是遗传素质和营养丰富的环境复杂相互作用的结果。100多种多态性已被确定为可能导致肥胖倾向【Clin Sci(Lond). 2016;130(12):943–986】。然而，这些基因座中的大多数单独对肥胖的重量贡献很小。在数百个基因中，与FTO(脂肪量和肥胖相关基因)的关联最好【Cell Metab. 2014;20(5):710–718】。 FTO最初被鉴定为在程序性细胞死亡中起作用的基因。2007年，三项研究证明了FTO变化与体重之间的关联。已鉴定出多种多态性。与未遗传风险等位基因的个体相比，风险等位基因SNP rs9939609纯合子的16%个体体重增加约3 kg，肥胖几率增加1.67倍。这种关联反映了脂肪质量的特定增加，在7岁及以上人群中可见【Science. 2007;316(5826):889–894】。在撒丁岛的一个人群中报告了与常见FTO变体的类似关联【PLoS Genet. 2007;3(7):e115】。这些报告之后，大量报告涉及多个人群中的FTO和超重。然而，很难确定FTO与肥胖之间的机理联系。SNPs的表型很难识别，有些报告热量摄入增加，有些报告体力活动减少。小鼠研究表明了FTO在调节机体组成中的作用【PLoS Genet. 2013;9(1):e1003166】。FTO还与奖赏系统和参与突触传递和细胞信号传导的蛋白质甲基化有关【Nat Neurosci. 2013;16(8):1042–1048】，因为FTO编码一种2-氧代戊二酸（oxoglutarate）依赖的核酸去甲基化酶【Science. 2007;318(5855):1469–1472】。然而，FTO与肥胖之间的因果联系仍然难以捉摸，并提出了关于如何最好地调查人类疾病遗传变异的因果关系的重大问题【Nature. 2014;508(7497):469–476】。 大多数个体(可能直至高达BMI30左右)可能在生理上是正常的，当他们对富含高热卡食物的现代环境的诱惑做出反应时，会变得肥胖。鉴于肥胖的多基因性质，其中相同或不同基因中的许多变体对体重的贡献很小，但可能协同作用以定量影响体重，因此多基因风险评分可能更好地估计了常见变体而非单独考虑的个体风险变体的肥胖总体遗传风险【Lipids Health Dis. 2018;17(1):155】。表观遗传因素也可能通过调节肥胖相关基因的表达做出贡献。如果使用BMI范围来确定合并症的相对风险，而不是作为发现病理的指导，可能会更好地了解导致肥胖发病的因素。如果比较研究集中在极度消瘦和极度肥胖上，寻找疾病的遗传变异可能会更有成效。 脂肪组织作为内分泌和免疫器官 直到最近，脂肪细胞的传统观点仍是作为甘油三酯的被动、有效的储存库，通过禁食释放甘油三酯以提供燃料。这一观点发生了变化，因为发现表明脂肪细胞分泌多种因子，称为脂肪因子，具有代谢和免疫功能(表2)。最先发现的分泌因子之一是脂肪素，一种补体家族中的丝氨酸蛋白酶【Sci-ence. 1987;237(4813):402–405】，其表达在遗传性和获得性肥胖中均受损【Science. 1987;237(4813):405–408】。尽管自这一初步观察以来已经过去了30多年，但脂肪素在脂肪细胞和全身生物学中的作用仍然相对模糊，这是理解脂肪细胞生物学中遇到所谓一些困难之一。 表2 脂肪细胞分泌因子
脂肪中发现免疫细胞浸润增加，这使理解肥胖中的免疫反应更加复杂。最初被认为是病理性的，但最近的发现表明，它们也可能通过清除脂质和衰老的脂肪细胞在脂肪组织代谢中发挥积极作用【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。不同类型的浸润性免疫细胞在脂肪组织中可能发挥不同的作用。脂肪中会合成多种激素和细胞因子，本文将对其中一些进行描述。 Leptin/瘦素 脂肪细胞最关键的产物可能是蛋白质瘦素，它在脂肪细胞中合成并释放到循环中。瘦素是正常能量平衡所必需的，因为如前所述，啮齿动物和人类中的遗传缺失均与病态肥胖相关。瘦素合成受到调节，水平随着饥饿而显著下降，导致许多功能性后果，包括生育力下降，这可通过外源性瘦素在小鼠和人类中进行纠正【Nature. 1996;382(6588): 250–252；NEJM2004;351(10):987–997】。瘦素水平也随着急性过量喂养而升高【JCEM1996;81(11):4162–4165】。 尽管瘦素缺乏会导致病态肥胖，但大多数肥胖人类具有高水平的瘦素，实际上肥胖与啮齿动物和人类的循环血清瘦素水平相关，导致瘦素抵抗的概念【NEJM 1996;334(5):292–295】，肥胖啮齿动物中瘦素作用下游介质的减毒诱导支持了这一概念。瘦素抵抗的存在(最近与瘦素受体的稳定性联系在一起)也表明，瘦素并不作为生物学上的“脂肪抑制物”发挥作用，其主要功能是发出饥饿信号【Cell Metab. 2017;26(1):24–26】。 Resistin/抵抗素 抵抗素是脂肪细胞分泌的另一种信号多肽。饮食诱导型和遗传型肥胖及胰岛素抵抗小鼠的抵抗素浓度升高。正常小鼠服用重组抵抗素会导致葡萄糖耐量受损和胰岛素作用减弱。基于这些发现，有人提出抵抗素是一种通过诱导胰岛素抵抗将肥胖与糖尿病联系起来的激素【Trends Endocrinol Metab. 2011;22(7):259–265】。 Adiponectin/脂联素 脂联素是脂肪细胞产生的关键信号肽；它也是最丰富的。在啮齿动物和人的肥胖和胰岛素抵抗中，血浆脂联素浓度降低。脂联素可增加胰岛素敏感性，随着胰岛素敏感性的提高，表达也会增加，例如在用噻唑烷二酮类药物治疗动物时。与饮食类型无关的体重减轻也与循环脂联素的增加有关。但脂联素的结构较为复杂，由蛋白二聚体和四聚体组成。在确定胰岛素敏感性和体重减轻方面，高分子量异构体与低分子量异构体的比例比总脂联素更为重要【J Biol Chem. 2004;279(13):12152–12162】。此外，还有两种受体介导其作用。外源性脂联素的给药通过抑制肝脏糖异生以及促进肝脏神经酰胺分解，降低肥胖啮齿动物模型中的葡萄糖【J Mol Cell Biol. 2016;8(2):93–100】。但是，由于结构复杂，目前还不可能开发基于脂联素的治疗方法。已有报告称人类人群中存在脂联素的多个SNP，这些SNP可能与心血管疾病有关；然而，可能的机制仍然不确定 雌激素 脂肪组织通过芳香酶的作用，对来自雄激素的总血清雌激素做出贡献，芳香酶催化雄烯二酮形成雌酮。雄烯二酮向雌酮的转化率随着年龄和肥胖的增加而增加。在女性中，绝经后，脂肪组织成为雌激素生物合成的重要来源。雌激素增加与肥胖妇女患乳腺癌的风险有关【Mol Cell Endocrinol. 2018;466:15–30】。脂肪组织还表达雌激素受体ERα和ERβ。雌激素受体在不同贮库中的差异表达以及雌激素浓度的性别差异可能在一定程度上解释了男性和女性中脂质累积的差异。绝经后女性体重减轻者患乳腺癌的风险低于体重稳定或体重增加者。这种效应可能是通过脂肪雌激素调节的，尽管这仍然是推测性的【Cancer. 2019; 125(2):205–212】。 特定细胞因子 脂肪组织的扩张导致脂肪处于低度炎症状态【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。细胞因子在脂肪组织中的表达增加导致巨噬细胞的募集，这可能会加剧炎症和胰岛素抵抗。巨噬细胞募集的确切后果尚不清楚，因为在促进炎症的同时，它们也可能具有与释放的脂质的缓冲(传出细胞增多)和坏死细胞的清除有关的有益作用。脂肪组织中合成了数十种细胞因子，并已有综述对其进行深入阐述【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(8):E691–E714】。这里讨论了两个关键的例子。 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子α (TNFα)是一种炎性细胞因子，在许多疾病过程中发挥作用。由多种细胞类型合成，包括脂肪细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞。TNFα调节其他细胞因子、生长因子和转录因子的表达。在脂肪细胞中，TNFα的表达随着肥胖而增加，并导致与胰岛素敏感性降低相关的局部炎症。同样，阻断TNFα作用可提高胰岛素敏感性。循环TNFα浓度与肥胖之间存在正相关；然而，TNFα的主要作用似乎可能是局部的。值得注意的是，尽管抗TNFα治疗广泛用于风湿疾病【World J Gastroenterol. 2018;24(32):3567–3582；Endocr Metab Immune Disord - Drug Targets. 2015;15(2):129–134】，2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖改善在临床上并不明显。 白细胞介素6 肥胖症中增加的另一种促炎细胞因子是白细胞介素6 (IL6)，可能导致全身炎症和胰岛素抵抗。胰岛素敏感性与血浆IL6浓度呈负相关，IL6直接损害胰岛素信号通路。IL6给药诱导人的空腹血糖呈剂量依赖性升高，可能是通过刺激胰高血糖素和其他反调节激素的释放，或通过诱导外周对胰岛素作用的抵抗，或两者兼有。IL6和其他促炎细胞因子也可能在调节脂肪细胞代谢和血管健康方面发挥直接作用。 棕色脂肪组织 棕色脂肪组织(BAT)是一种独特的脂肪库，在结构和功能上不同于白色脂肪组织；它含有多房性脂肪空泡和大线粒体，并受到交感神经的强烈神经支配【Physiol Rev. 2004;84(1):277–359】。BAT有助于啮齿动物体内的能量稳态，是适应冷暴露的一部分【J Exp Biol. 2011;214(Pt 2):242–253】，但也在适应极低碳水化合物饮食中发挥作用【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;292(6):E1724–E1739】。在这些条件下，BAT被激活；结果，因子解偶联蛋白1 (UCP1)的水平增加，其产生线粒体质子泄漏，导致更少的三磷酸腺苷的产生和通过产生热的能量浪费。最近，在人类中发现了BAT库，这增加了对BAT生物学的兴趣。冷暴露【Int J Obes. 2019;43(3): 633–637】和肾上腺素能活性增加【JCEM2014; 99(10): E1903–E1912】可激活人类BAT。然而，人类BAT储存库相对较小，在其他方面健康的人类中，BAT不太可能在能量消耗中发挥重要作用。 代谢正常的肥胖症 肥胖通常与代谢功能受损有关，即胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常(血清甘油三酯升高，血清高密度脂蛋白胆固醇降低)和血压升高。然而，根据血脂、血压和胰岛素抵抗的检测，一些体重增加的个体仍保持代谢正常。代谢健康的肥胖个体似乎没有增加的心血管死亡风险【EJE 2016;175(2):133–143】。“代谢健康性肥胖（metabolically healthy obese）”这一概念很难评估，对这类个体的评估可能会被多种因素混淆，如是否存在合并症、选择偏倚或其他因素【Trends Cardiovasc Med. 2019;29(4):220–225】。例如，最易患心血管疾病的个体可能会较早死亡。基于尚未确定的遗传或行为倾向，肥胖对个体会产生不同的影响，这似乎是合乎逻辑的。预计部分轻度至中度肥胖的个体将保持健康。 虽然总体而言，BMI增加与疾病风险增加相关，但在某些患者人群中，超重或肥胖与BMI值正常的类似患者相比，死亡率较低。这种BMI悖论与心血管疾病(心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压和冠心病)【ProgCardiovasc Dis. 2018;61(2):142–150】、冠状动脉旁路移植手术和终末期肾病有关【Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2):168–181】。虽然这可能代表了一种内在的悖论，但也可能反映慢性病与少肌症有关，因此BMI增高的个体可能更健康。 与他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂及其他药物治疗合并症，在超重并非极端情况下可提供一定程度的保护，与正常体重患者的相同值相比，在超重设定中的使用有所不同，这也是合理的。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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