近来看到一篇文章，不过写得太专业，想了解的可以看下：
胰岛B细胞功能评价的方法及相关指数在2型糖尿病中的应用
作者：孙 剑 杜 群 作者单位：(包头医学院第二附属医院，内蒙古包头 014030)
【关键词】 胰岛B细胞,功能评价,相关指数,2型糖尿病
近年来，对2型糖尿病发病机制的研究逐渐深入，2型糖尿病的发病机理主要与胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足,或胰岛素分泌缺陷伴或不伴有胰岛素抵抗有关。应用多种方法对胰岛B细胞功能进行评价，本文就评价方法及相关指数在2型糖尿病的临床应用作一综述。
1 胰岛B细胞功能评价方法
胰岛B细胞功能是指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力。检测胰岛B细胞功能有很多方法,包括胰岛素脉冲样分泌模式的检测和胰岛B细胞分泌刺激试验(葡萄糖刺激试验和非葡萄糖刺激试验)。
1.1 胰岛素脉冲式分泌
人体中的胰岛素分泌呈脉冲式分泌模式,胰岛素的脉冲分泌包含两个组分: (1)慢速脉冲模式:振幅大,周期长,为50～120 min,主要介导外周组织对葡萄糖的利用; (2)快速脉冲模式:振幅小,周期短,为5～10 min,在慢速脉冲基础上出现,主要抑制肝糖输出[1]。脉冲式的分泌模式对胰岛素发挥正常的降糖作用意义重大，总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高30 %。2型糖尿病患者的脉冲式胰岛素分泌,其频率未变,但振幅降低[2]，动物实验也证明B细胞数量减少能引起脉冲振幅降低,但其周期和规律仍正常[3]。2型糖尿病患者的胰岛素脉冲规律性较正常人有明显下降,胰岛素敏感性下降与胰岛素分泌规律减弱呈正相关。由此可见,胰岛素快速脉冲分泌的检测有助于B细胞损伤及其相关疾病的早期发现和诊断,胰岛素脉冲周期改变可能是2型糖尿病的预测因子。体内试验往往采用持续小肠营养、静脉输注葡萄糖或混合餐给予机体一定的能量负荷,10～30 min从外周静脉置管或门静脉置管取血1 次,测定相应时刻的血糖、胰岛素、C肽浓度,连续观察18～48 h,得到上述3项指标的动态变化曲线。
1.2 胰岛B细胞分泌刺激试验
1.2.1 葡萄糖刺激试验
1966年Andres等根据葡萄糖-胰岛素的负反馈原则,创立了一种开放性的、可受调查者控制的定量分析胰岛素分泌和作用的方法-葡萄糖钳夹技术。但直到1979年DeFronzo等对该技术作了详细描述,才推动了世界范围内的广泛使用。是评价胰岛B细胞功能早期缺陷的精确技术,是目前评价胰岛B细胞功能的精确标准方法，可同时评估B细胞在葡萄糖刺激后胰岛素的分泌能力以及高糖刺激下机体葡萄糖代谢量(胰岛素敏感性)。(1)高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术:是目前世界上公认评价机体对胰岛素敏感性的“金标准”。具体方法:受试者空腹，一侧输注胰岛素及20 %葡萄糖液，另一侧缓慢静滴生理盐水维持通道通畅，采血前临时关闭输液器。试验开始前10 min内输注胰岛素使血液胰岛素水平迅速升高，随后2～3 h内以一定速率持续输注胰岛素，此期间每5 min测一次静脉血糖值，根据血糖值调整葡萄糖液输注率，使受试者血糖值维持在5.0 mmol/L左右,利用负反馈原理调整外源性葡萄糖输注率，使血糖钳夹在正常水平。当达到胰岛素-葡萄糖代谢稳态后，由于在血浆胰岛素优势浓度下肝脏内源性葡萄糖产生几乎被完全抑制，故此时外源性葡萄糖输注率等于外周组织的葡萄糖利用率(M值，mg/kg·min)可作为评价机体胰岛素敏感性的指标。(2)高糖钳夹技术：高葡萄糖钳夹技术是目前世界上公认评价胰岛B细胞功能的“金标准”，能够精确评价胰岛B细胞胰岛素分泌能力。基本方法:空腹12 h ,抽取基础血样后,静脉输注外源性葡萄糖,在指定时间内,使血浆葡萄糖水平迅速升高到超过基础水平6.94 mmol/L(一般在11.11～13.89 mmol/L左右) ,随后每5 min 测定一次动脉化的静脉血浆葡萄糖值,并调整M,使血糖水平保持在高糖状态,共持续2～3 h,从而了解葡萄糖刺激的胰岛素分泌的时相和幅度。高葡萄糖钳夹的前10 min的血胰岛素浓度主要反映胰岛素分泌第一时相,而钳夹稳态时的平均血胰岛素浓度反映胰岛B细胞的最大胰岛素分泌量。另外,高浓度葡萄糖输入可完全抑制内源性葡萄糖的产生,所以M相等于周围组织的葡萄糖代谢率,可作为评价胰岛素敏感性的指标。(3)口服葡萄糖耐量试验(OGTT):是目前评价糖代谢状况的金标准，同时也是临床评估胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性的常用方法。该试验符合生理条件下胰岛素分泌的特点，并且操作简便，OGTT较适合于流行病学研究，而对于精确测定单一体B细胞功能尚存在一定限制。
1.2.2 非糖刺激分泌试验
(1)精氨酸刺激试验( arginine stimulation test,AST)：正常人体胰岛素分泌呈双相,即第一相(快速胰岛素分泌相,AIR)和第二相[4]。AIR减少是餐时和餐后血糖及继之胰岛素水平增高的重要因素[5]。20世纪60年代发现静脉给予精氨酸(arginine,Arg)能刺激胰岛素释放, Arg是含阳离子的碱性最强的氨基酸,血Arg水平与血糖浓度及INS分泌速率密切相关[6]。静脉快速推注Arg仅诱发快速INS分泌相(AIR),而静脉滴注Arg可诱发INS双相反应。AIR是Arg刺激后短时间(2～5 min)内,出现的一个INS快速分泌阶段,将胰岛细胞储存的INS释放进入血液循环,循环中INS浓度快速升高也较快下降。AIR反映B细胞储备的INS对急性刺激产生反应的能力,即B细胞的分泌能力[7]。第二相是Arg刺激后增加INS合成并缓慢释放入血循环,反映胰岛B细胞合成和分泌能力。因较长时间静脉滴注Arg可能诱发酸中毒,故国内常用静脉注射法：30～60 s内静脉推注盐酸Arg 5 g,测定0、2、4、6 min时血胰岛素(INS)[及/或C肽、胰岛素原(PI)、胰高糖素(Glg)等]水平,主要用于了解INS第一相分泌情况。研究发现静脉推注5 g Arg可引起胰岛素最大分泌反应,即能达最大刺激强度。目前以2～6 min INS(C肽)均值与空腹INS(C肽)的差值或6 min内INS(C肽)曲线下面积来评价B细胞分泌功能,且因均值与曲线下面积两者相关性非常好,现多用前者。大量研究表明Arg试验重复性非常好,目前在临床上广泛应用于DM人群B细胞功能研究。(2)胰升糖素刺激试验(glucagon stimulation test,GST):胰高血糖素是一强有力的胰岛素分泌剌激物,静脉注射后大约6 min左右患者C肽达到最大值,且与血糖浓度无关,故测定胰高血糖素剌激后的6 min C肽能较好反映胰岛B细胞功能。应用胰高血糖素来评价糖尿病患者胰岛B细胞功能在国内外已广泛应用，且以6 min C肽>0.6～1 nmol/L者临床应用口服降糖药物治疗、6 min C肽<0.6 nmol/L 需要胰岛素治疗的临床符合率较高。
综上，B细胞功能检测方法各有特点,选择合适的方法是正确评估B细胞功能的前提。目前国内外的研究显示,胰岛素脉冲样分泌的测定、高葡萄糖钳夹技术是评估B细胞功能敏感性最高的试验,其他试验的敏感性由高到低依次为OGTT、精氨酸试验、胰高血糖素试验。由于各种B细胞功能试验方法在检测B细胞功能损伤的敏感性方面存在差异,故在糖代谢异常的不同临床阶段,并不是所有的试验方法均会得到与病程一致的结果。当方法选用不当时,常会造成高估或低估。大量研究提示正常糖调节阶段：高糖钳夹试验可发现潜在的B细胞功能减退，了解高危人群B细胞可能存在的潜在缺陷。B细胞逐渐减退阶段：此阶段可出现胰岛素脉冲式分泌异常,可选用OGTT早期评价胰岛素分泌的指标。糖尿病阶段：可将精氨酸试验及OGTT的两个时相胰岛素分泌反应的变化作为判断B细胞损伤程度或病情轻重的指标。B细胞衰竭阶段：多选择胰升糖素试验来判断其衰竭程度。
2 胰岛B细胞功能评价的相关指数
近年利用OGTT 5个时间点的血糖及胰岛素、C肽值，借助数学模型和(或)数学软件，建立评估胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性的指数成为人们努力研究的方向[8-9]。
2.1 用于评估胰岛B细胞功能的相关指数
2.1.1 稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-B)
计算公式:HOMA-B=20×FINS/(FPG-3.5)(FINS 为空腹胰岛素, FPG为空腹血糖),在胰岛B细胞功能评估中可同时调整胰岛素敏感性影响而使结果更接近于真实情况。因为胰岛B细胞衰竭在葡萄糖负荷下才能充分暴露,而空腹状态只能部分地反映胰岛B细胞功能,因此该公式的缺点是容易高估胰岛B细胞功能,在使用中需予以注意[10]。
2.1.2 早期相胰岛素分泌指数(△Ins30/△G30)
早期分泌相对于调节正常人葡萄糖代谢有重要作用，是B细胞功能受损的敏感指标。△Ins30/△G30= ( Ins30- Ins0) / (G30- G0 )，该时间点所反映的早期相胰岛素分泌以第一相胰岛素分泌为主，但第二相胰岛素分泌亦有部分贡献。该指标在糖耐量减退阶段即发生改变，到糖尿病阶段则更加显著[11]。该指数可较好地反映早期胰岛素分泌功能[12] 。其存在的主要问题是评估时受胰岛素抵抗的干扰。
2.1.3 李-Bennett胰岛B细胞功能指数
(MBCI) MBCI=(FPG×FINS)/( PG2h+ PG1h-2×FPG),其中FPG可用3.5 mmol/L，即MBCI=(FPG×FINS)/(PG2h+PG1h-7.0)，胰岛素分泌指数MBCI对血糖水平的贡献与AIR、HOMA-B、△I30/△G30等诸多胰岛素分泌指数对血糖变化贡献的总和相当。前瞻性研究资料显示在皮马印第安IGT 人群中,AIR和MBCI能预测糖尿病的发生,但HOMA-B不能有效地预测糖尿病的发生。在我国大庆糖尿病研究资料分析中,HOMA-B预测糖尿病发生的能力也不如MBCI[13]。
2.2 用于评估胰岛素敏感性的相关指数
2.2.1 稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)
HOMA-IR=FIns×FPG/22.5，其中FIns单位为mU/L,FPG单位为mmol/ L，HOMA-IR作为一种简单可靠、非侵入性评估胰岛素抵抗的的方法被广泛应用于流行病学研究。而且在有大量样本存在的情况下,它与正糖钳夹结果密切相关，在糖尿病人群中其相关性亦存在[14],适用于大样本的流行病学调查。
2.2.2 线性最小模型(LMM)
在Bergman最小模型的基础上建立的线性最小模型(linear minimal model,LMM)[15],LMM 将糖尿病诊断与数学模型有机结合，测定OGTT 5个时间点的血糖和胰岛素,借助计算机评估胰岛素敏感性及分泌功能(LMM-ISI和LMM-BCI)。LMM 与Defronzo-ISI、HOMA、△I0/△G0等相关性均较好。
2.2.3 OGTT中血糖曲线下面积
AUCG/AUCI是基于葡萄糖-胰岛素反馈环所建立的。在国内外临床特别是流行病学评估胰岛素抵抗的研究时常用的方法，由Himsworth等提出。但由于葡萄糖-胰岛素反馈的量效关系是呈函数关系，因此依据葡萄糖-胰岛素反馈关系建立AUCG/AUCI仍然不够准确。
以上是一些胰岛素敏感性指数，胰岛素敏感性的临床评估是非常复杂但却是非常重要的问题,目前仍无一致的意见，人们也只是根据自己的认知去选择。整体而言目前HOMA的应用最为广泛,胰岛素敏感性和胰岛素抵抗是两个概念,胰岛素敏感性偏向描述胰岛素的作用，胰岛素抵抗则更偏向于描述胰岛素作用的发挥受到的阻碍。
随着2型糖尿病的发病率的急剧升高，不论其临床治疗还是相关的科学研究，胰岛B细胞功能评价都显得更加必要，但由于胰岛B细胞有2个胰岛素分泌时相，存在分泌量和时限的变化，并且受糖负荷刺激和胰岛素抵抗的双重调节，以及对不同的刺激物反应不同，这些都决定了胰岛素分泌方式的复杂性。胰岛B细胞功能评价的方法及相关指数合理的应用，取长补短，才能给我们的临床科研工作带来更大的贡献。
【参考文献】
[1] Porksen N, Hollingdal M. Pulsatile insulin secretion:detection,regulation,and role in diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51: S245-S254.
[2] Lin JM, Fabregat ME, Gomis R, et al. Pulsatile insulin release from islets isolated from three subjectswith type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002,51: 988-993.
[3] Larsen MO, Gotfredsen CF, Wilken M, et al. Loss of beta2cell mass leads to a reduction of pulse mass with normal periodicity, regularity and entrainment of pulsatile insulin secretion in Gottingen minipigs[J]. Diabetologia, 2003, 46: 195-202.
[4] Rorsman P, Renstrom E. Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells[J]. Diabetologia, 2003, 46: 1029-1045.
[5] Del Prato S. Loss of early insulin secretion leads to postprandial hyperglycaemia[J].Diabetologia，2003，46(Suppl 1):M2-M8.
[6] Schaefer A,Simon C,Viola AU,et al.L-arginine:an ultradian-regulated substrate coupled with insulin oscillations in healthy volunteers[J]. Diabetes Care,2003,26(1):168-171.
[7] Porksen N. The in vivo regulation of pulsatile insulin secretion[J]. Diabetologia,2002,45(1):3-20.
[8] Kazama Y.New insulin sensitivity index from the oral glucose tolerance test[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，79(1):24-30.
[9] Jauslin PM，Silber HE，Frey N，et al.An integrated g1ucose-insulin model to describe oral glucose tolerance test data in type 2 diabetics[J].J Clin Pharmacol，2007，47(10)：1244-1255.
[10] 陈家伦.循证医学对糖尿病诊断的贡献及目前存在的分歧[J].中华内分泌代谢杂志,2003,19(1):1-4.
[11] 贾伟平,项坤三.胰岛B细胞功能评估从基础到临床[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(3):199-201.
[12] Del P. Loss of early insulin secretion leads to postprandial hyperglycemia[J].Diabetologia, 2003, 33(46):M2-M8.
[13] 李光伟.对胰岛B细胞功能评估的再认识[J].国外医学.内分泌学分册,2005,25(3):164-167.
[14] Piche ME, Lemieux S,Corneau I，et al. Measuring insulin sensitivity in postmenopausal women covering a range of glucose tolerance;comparison of indices derived from the tolerance test with the euglycemic-hyperinsulinemic clamp[J].Metabolism, 2007,56(9):1159.
[15] 谢云,李宝毅,李建泉,等.评价胰岛素敏感性和分泌功能的新数学模型[J].中华糖尿病杂志,2005,13(4):250-252. | |
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