|
——生物学背景—— 胰岛β细胞能够动态的分泌胰岛素（Insulin）进而来维持人体中的血糖稳态，胰岛β细胞的功能紊乱会导致I型糖尿病（Diabetes）和II型糖尿病。由于β细胞功能缺失而导致的血糖的不充分调控会导致高血糖症（Hyperglycemia），造成很多严重的并发症，比如失明，肾损伤，以及心血管疾病等。传统的胰岛素治疗是靠胰岛素的周期注射实现的，这往往不能够充分的模拟人体中β细胞动态释放胰岛素的过程，不合时宜的注射会导致低血糖症（Hypoglycemia），造成行为和认知的紊乱以及脑损伤甚至死亡。由于传统治疗的弊端，后来又发展了细胞疗法，能够精确的控制糖尿病病人体内的血糖水平，降低传统胰岛素疗法引起的高血糖症以及低血糖症。然而细胞疗法由于供体人群的选择较少，以及会导致移植后的免疫排异等问题，也收到很大的限制，所以发展新的糖尿病治疗的方式成该疾病治疗的主要方向。 许多的生物仿真组装体被设计用来重现细胞的主要功能以达到疾病治疗的目的。2018年1月，来自加州大学洛杉矶分校的顾臻教授研究组在Nature Chemical Biology上发表了名为“Synthetic beta cells forfusion-mediated dynamic insulin secretion”的研究论文，首次设计了能够模拟人体β细胞动态分泌胰岛素的人造细胞（artificial betacells，AβCs）。 ——设计策略—— 这种合成系统能够感受葡萄糖的水平，同时还能通过囊泡融合介导来调控胰岛素的分泌。其中内部的小型脂质体囊泡（Inner small liposomal vesicles, ISVs）用来装载胰岛素以模拟成熟β细胞中储存胰岛素的颗粒，外部的大型脂质体（Outer large vesicle, OLV）模拟细胞膜。为了使该系统有实时感受葡萄糖水平并动态的释放胰岛素，顾臻研究团队将葡萄糖相关的代谢系统以及pH-可控的膜融合系统同ISVs以及OLVs装载在一起。人工合成的胰岛β细胞图如下图所示：
图1 人工合成胰岛β细胞及工作原理模式图 ——工作原理—— 葡萄糖会通过锚定在OLV膜上的葡萄糖转运体2（Glucose transporter 2, GLUT2）进入膜系统，随后被葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase）氧化为葡萄糖酸，释放出的质子能够快速的降低系统中的pH。而低pH会导致锚定在ISVs表面的PEG-CDNA和GDNA-CH解聚，解除peptide K 和peptide E结合的空间位阻，两个多肽结合后会形成Coil-Coil结构，促进ISVs和OLVs的融合，释放出胰岛素，实现了快速动态的感受葡萄糖释放胰岛素的过程，较好的模拟了β细胞的主要功能。作者通过电镜实验观测了ISVs以及OLV的组装，并通过动态光散射实验测量了组装体的大小，随后通过荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET)实验验证了ISVs在不同葡萄糖浓度下同OLV的融合，在实验水平上证明了该系统的可行性。
图2 ISVs以及ISVs和OLV的组装 ——小结—— 作者在体外设计并组装了能够感受葡萄糖浓度并且动态释放胰岛素的AβCs，弥补了传统注射胰岛素以及细胞治疗的不足，为糖尿病的新型疗法提供了新的思路。然而AβCs仅仅模拟了β细胞释放胰岛素的功能，并不能替代真正的β细胞，在后续的工作中，作者提出可以继续优化该系统，增加其功能以及在体内的存在时长等，真正的实现多方面治疗糖尿病的目标。 参考文献： Chen Z, Wang J., et al. “Synthetic beta cells for fusion-mediated dynamic insulin secretion.” Nature Chem Biol. 2018 Jan; 14(1): 86-93. DOI: 10.1038/nchembio.2511. 作者：张雅蕾 编辑：王妍妍 GoDesign ID：Molecular_Design_Lab
|
|
|
