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屠呦呦获得有诺贝尔奖风向标之称的美国生物医学大奖“拉斯克奖”。由此，尘封了30年的我国科学家的抗疟药青蒿素的发现（发明），成了热门话题。这个在国内只得过科技二等奖的，不为医药界外人士知晓的科技成果，赢得了我国医学界在世界上至今最高级别的奖项。
本文也来凑个热闹，以新药青蒿素的发明过程，说说新药研究的全过程和艰辛。 药物的研究，从开始到上市通常分为两个阶段，就是常说的研究与开发。研究阶段主要指找到一个或数个可能作为新的治疗药物的物质，开发阶段是指将选定的化合物做成可供市场销售的药物商品。这两个阶段不能截然划分。为便于理解，也为了省事，文中尽量引用青蒿素研究中的几个会议资料。 先说研究阶段的工作。523项目中确定要研发抗疟疾的药物，另外还有避蚊的外用药物、用品等。研发抗疟疾的药物，一般是从已有的药物出发。西药中已有一些抗疟药了，但因奎宁的供应受限制，疟原虫已对氯喹、伯氨喹等有了较大的耐药性，人们只能在这些基础上进行结构改造，进行探索。另一方面，中医药也有总多药方治疗疟疾，于是也有好多研究力量，分工在中草药方中进行研究。 这中西两方面的研究，从1967年开始，直到1969年二月，屠呦呦出任中国中医研究院的523课题组长时，据说好多参加的单位“筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药”，并未得到可供进一步研究的苗头，以至士气低落。屠呦呦接受中草药抗疟研究任务后。先“整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集，并且在此基础上，进行实验研究，组织鼠疟筛选。”开始的一段时期，也未有新的发现。以后，工作停滞。 到1971年，屠呦呦又奉命重新组织课题组，在前期研究的基础上进行复筛。后来从文献东晋名医葛洪《肘后备急方》中，有“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”可治“久疟”。获得灵感，发现采用乙醇冷浸法将温度控制在60℃，所得青蒿提取物对鼠疟效价有了显著提高；接着，用低沸点溶剂提取，使对鼠疟效价更高，而且趋于稳定。 终于在1971年广州会议后的第191次实验（先后筛选方药200余种）中，获得了青蒿抗疟发掘的成功。青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%。之后又在确证青蒿提取物的中性部分为青蒿抗疟有效部分，且毒性较小。之后行猴疟实验，取得同样满意的效果。 以后从青蒿提取物的中性部分分离出青蒿的单体----后来被命名为青蒿素。课题组又进行了深入的药理、毒理研究。在这种情况下，屠呦呦于1972年8-10 月，偕同有关医务人员携药赴海南昌江地区试用，从间日疟到恶性疟，从本地人口到外地人口，首次取得30例青蒿抗疟的成功 （此后还试图解析青蒿的单体的结构，确定为倍半萜类成分。后又在中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所等单位的支持协助下，用X-衍射方法最终确定了其化学结构。是一全新结构的含过氧键，极不稳定的化合物） 青蒿素由此成了523项目中的希望所在。在1972年3月，全国523办公室在南京召开中草药专业组会议，屠呦呦作为中医研究院中药研究所的代表，报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果，引起全体与会者的关注。 下面主要算是开发阶段的工作了。这有临床前和临床两方面的研究工作。在72年会后，很多单位通力合作，研究开发进展很快。以下是从国家1978年在江苏省扬州市召开了青蒿素（黄花蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会的资料反映出的各方面做的研发工作。（引自黎润红博文：1978年青蒿素鉴定会的召开-----青黄之争之细节，科学网http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=250396&do=blog&id=492460）。 临床前的工作主要有“青蒿品种和资源调查”（引号内是当年的汇报标题），这是保证以后药物的生产来源，最终确定了黄花蒿里的含量最高；“青蒿的化学研究”，包括结构确定，理化性质的研究等，是相关研究的基础；“青蒿素含量测定和质量标准制定”，制定标准是能稳定生产，供临床研究和上市的保证；“青蒿素的生产工艺的研究”，合理的工艺使能以较廉的价格供应合格的药物；“青蒿素的药理学研究”，包括毒理研究，是制定用法用量的基础；“青蒿素制剂的研究”，供使用的制剂形式，后决定用胶囊取得较好的效果。这些都是药学方面的工作。 接着有各种临床研究。当时并没有现代的一期、二期、三期临床的规范做法。而由各临床单位代表汇报了：“青蒿制剂治疗恶性疟和间日疟的临床研究（昆明医学院）”，“青蒿素制剂治疗脑型疟（广州中医学院）”，“青蒿素制剂治疗抗氯喹株恶性疟疾资料综合（海南区防疫站）”，“青蒿浸膏片的工艺、药理和临床研究（四川省中药研究所，成都中医学院罗）”，“青蒿简易制剂治疗疟疾资料（江苏高邮县卫生局）”这些临床研究不仅证明了青蒿素的适应症----治疗疟疾，而且找到较好的药物使用方法；为以后大规模使用提供证据（可据上述研究制定药品说明书）。 经过临床前和临床两方面的研究，青蒿素作为新型的抗疟药就可以问世了。那时，我国还没有药品管理法（我国第一个药品管理法在1985年生效），从现在的角度看，好多作法并不规范。但上述的种种多学科的研究开发工作，是每一个新药上市前都要做的工作。 在药物的研究阶段，“大海捞针般”找到青蒿素是后期开发的基础；而开发阶段，则使青蒿素从有效成分“华丽转身”，成为药物。在每一个阶段，都有大量的科研劳动。在当时的形势下，有多个单位、多个学科的成员先后参加。 如目标药物在不能在上述开发阶段的每个环节都被证明是有效、安全、稳定、质量可控等，其研发就会全部夭折。这就是科学界研究新药的很多，但成功的极少的原因。在整个523项目的前期，有上万的化合物、中草药都被考察，花了巨量的劳动，只表明了其抗疟作用不行；换句话说，就是失败！ 幸运的是，青蒿素脱颖而出，成了疟疾的克星，造福于人类。这一成果也成了中国医药界的骄傲。 （作者：药物源于草） |
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