原创|抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示

抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示

作者：李兵

　　摘要：文章回顾了我国独创抗疟新药青蒿素的发现历程和开发改进的历史。另一方面对我国痛失青蒿素类抗疟药复方制剂国际专利权的过程和教训做了总结：GMP实施不到位和专利制度和知识产权理念的缺失，最后就近期国内外学者对青蒿素类抗疟药的后续研究做了回顾与展望。

　　关键词：青蒿素类 抗疟疾药  GMP 知识产权  专利制度

Discovery &Developing Process of

Novel Anti-malarial Drug Artemisinin and the Revelation

　　Abstract：The article reviews the history of the discovery and structural elucidation for china novel antmalarial drug artemisinin， on the other hand， our country lost artemisinin-based ant malarial compound preparation of the international patent， for this we learned that we didn’t have the GMP or the patent system and intellectual property concept。 Finally is retrospect of the recent domestic and foreign scholars on Artemisia annual the follow-up study of the prime antmalarial and Prospect。

　　Keywords：Artemisinin-based， antimalarial drug， structure confirmation ，GMP， intellectual property ，patent system ，structure-activity relationship

　　1.引言

　　青蒿素及其衍生而得的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯是唯一被世界公认的由我国医药科技工作者创制的继奎宁和喹啉类，嘧啶及双胍类，萘啶类有效对抗疟疾的药物，因为青蒿素类药物在人类战胜疟疾方面的巨大作用，2011年9月23日美国拉斯克奖委员会将其2011年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素－一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖。青蒿素背后有欢喜：作为第一个获得拉斯克医学奖的中国人，屠呦呦成为“距离诺贝尔奖最近的中国女人”[1]。拉斯克医学奖设立至今，获得拉斯克奖的300多人中，有80余位后来获得了诺贝尔奖，因此被誉为“诺贝尔奖的风向标”[1]。中国科学界在国际荣誉上得到进一步肯定。青蒿素背后也有遗憾和伤悲：青蒿素是得益于中医药古方的启示而发现的新一代抗疟药物，被国际上誉为“20世纪后半叶最伟大的医学创举”。但是，它却没有为中国制药行业带来与之相匹配的经济效益、社会效益。产业链从上游到下游的话语权旁落，基本上命不由己[1]。在占总额80%以上的公立市场上，跨国医药集团诺华公司占50%左右，赛诺菲公司占20%左右，印度企业占20%，中国企业占不到10%![1]

不同抗疟药物作用不同的疟原虫生活时期

　　那么青蒿素从发现到发展成为当今这个现状能带给我们经验和教训呢？

　　2.青蒿素类药物的发现和发展

　　2.1青蒿素的发现与发展

　　2.1.1中医药与疟疾

　　将中医药用于防治疟疾并不单单是青蒿，早在解放前的民国时期，就有一大批化学家，药理学家研究中药的抗疟作用。上世纪六七十年代的“523 计划”并非中国第一次从中药中发掘新药，青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。 屠呦呦为代表的团队研究青蒿素的思路、途径和方法，类似于中国科学家 40 年代的思路，途径和方法，上世纪40年代中国有一批医生、药理学家、化学家等研究抗疟中药，其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍(1906~1967， Chang-Shaw Jang)和其助手赵承嘏．当时在重庆歌乐山的中央卫生实验院(National Institute of Health)的张昌绍与同事及合作者赵承嘏用现代科学方法研究中药常山，找到治疗疟疾的单体化学分子常山碱[2]。不过当时由于各种条件限制。在确定了常山碱的结构式后，经过药理实验证实常山碱虽然抗疟作用较奎宁强数十倍，但副作用太大，几乎不能成药。由于条件限制，没有进行很好的结构确证和化学衍生工作[2]。

　　屠呦呦加入“523 计划”时是以中医研究院科研组长的身份加入“523项目。屠呦呦首先面临的问题：找药。其时屠呦呦作为项目组领导，要协调全国各种医药相关研究人员完成从多种中药古方、民间验方、扁方中搜寻抗击疟疾的有效成分，并完成相关的药理实验。整理了一个600多种包括青蒿的草药《抗疟单验方集》。经过反复筛选、试验，屠呦呦领导的研究小组将目光锁定青蒿：发现青蒿对疟疾的抑制率相对较高，能达到68％。后来经过对青蒿药材的鉴定和研究，发现传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿 (Artemisia anuaL.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿 (Artemisia apiacea Hance) 则无任何抗疟作用，黄花蒿产于北京、山东、四川和云南等地。 在继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾。为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果。究其原因可能是在后续的提取实验中使用了较高沸点的溶剂，使得在后处理过程中，因为较高的温度使青蒿中的抗疟有效成分变质破坏[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]。

　　有了青蒿（确切的说是黄花蒿）这个确实能抗疟的中药后，研究进程就快捷和明确多了。1971年，于多次失败后，他们在60℃用乙醚萃取，得到了一种无毒性的第191号中性抽提物，它对感染伯氏疟原虫 (Plasmodium berghei)小鼠以及感染猴疟原虫 (Plasmodium cyomolgi)猴的疟原虫血症(parasitemia) 显示 100%的疗效[8]。此喜讯意味着青蒿素课题组取得了突破性的进展。研究组将中性抽提物最先在全体组员身上试服，确定了其安全性。1972年3月，在“5·23 计划”南京会议报告了试服的结果。不久, 研究组即远赴海南省进行临床试验，在选试的 21例疟疾患者中，感染恶性疟或间日疟(subtertian or tertian malaria)者各占50%， 经治疗，患者的发热症状迅速消失, 血液中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则几乎无无效[4]。

　　到这一步，所得的结果只是中药黄花蒿确实能十分有效的治疗疟疾。要让这个发现发展成为一个药物还要做进一步的工作。

　　2.1.2青蒿素的发现和发展

　　受到临床试验疗效的鼓舞，研究组再回头专攻青蒿素活性组分的分离与纯化。屠呦呦课题组下的钟裕容等通过乙醚抽提物的层析，最先于1972年11月8日成功分离出一种相对分子质量 0.282 kD 的无色结晶, 测得其分子式为 C15H22O5, 熔点156-157℃，即“青蒿素2”，这个物质即是后来命名为青蒿素(artemisinin)的抗疟药[4]。1972年在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后, 山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取，亦获得有效抗疟单体，各自命名为“黄花蒿素 (山东)及“黄蒿素” (云南)[4]。后来，上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物。1975 年，在中国科学院上海有机化学研究所、北京生物物理研究所协助下，刘静明、周维善等确定了青蒿素的空间结构式[4][6]。根据光谱数据和 X-射线分析以及化学反应, 证明它属于一种新型的倍半萜内酯（sesquiterpene lactone)。 经碘量法和三苯磷定量法测定，揭示青蒿素分子含有内过氧化物(endoperoxide)基团, 此基团为杀灭疟原虫所必需[6]。

　　后来经过进一步的研究和实验发现，青蒿素虽然能高效治疗疟疾，但其也有不足，特别是广州中医学院李国桥小组临床试用黄蒿素的结论：“黄蒿素治疗恶性疟、抢救凶险疟具有速效、近期高效、低毒副作用、无抗药性，但复发率高” 的结论[1]。因此在后续的一系列研究中，研究人员集中于对青蒿素的结构改造，即进入以青蒿素为先导化合物的优化阶段。先后在青蒿素结构基础上通过在青蒿素的各个反应位点进行了结构改造和衍生，先后合成并测试了25种相关化合物的抗疟活性：1973年屠呦呦科研组为确证青蒿素结构中羰基的存在，将青蒿素用硼氢化钠还原后获得 了一个还原衍生物 --双氢青蒿素，后经药理实验证实其抗疟作用较青蒿素强，屠呦呦课题组在后续近十年的深入研究中于1992年将双氢青蒿素（2）开发为一类新药上市；中科院上海药物所（李英等）与昆明制药厂共同开发并申报蒿甲醚（3）（1987年）；桂林制药厂等研究开发并申报了青蒿琥酯(6)。而国外的荷兰ARTECEF ZEE-wolde研制了蒿乙醚(4)，而美国研制的sodium Artelinate(5)却并未上市[4]。

青蒿素类似物结构

　　2.2青蒿素与复方

　　广州中医学院的李国桥小组在海南、云南高疟区有7年治疗恶性疟、救治脑型疟等凶险疟疾的经验。他们通过对恶性疟原虫在人体内的发育规律、用药后疟原虫的形态变化以及临床表现的研究，对恶性疟和药物作用的特点有系统的了解、治疗观察有独到之处。1980年，香港罗歇公司远东研究基金会的Rnold加入李国桥的计划项目，两年后，他们在一本西方的专评杂志上刊载了青嵩素的首次高质的临床试验结果。他们还将青蒿素单独同已知疟药甲氟喹(mefloquine )和 Fansidar(周效磺胺)乙氨嘧啶或息疟定( sulfadoxine pyrimethamine )进行随机比较，发现青蒿素能提高疗效而未添加副作用。以后从1982年以来，以李国桥和Nick White为代表的研究人员结合疟疾发病情况、疟原虫抗药性以及青蒿素类药物的作用特点提倡使用青蒿素类复方来控制疟疾[1]。

　　20世纪80年代后期，北京军事医学科学院的科学家们发现，当青蒿素与一种称为苯芴醇( 1umefantrine )的奎宁样芳基醇结合后，其药效会显著增强。 这两种药的分子靶标( molecular targets )作用方式和持续时间各异。人血红蛋白一旦被疟原虫摄取并在其消化空泡 ( digestive vacuole1) 内降解，所释放的含铁血红素 (heme) 能裂解青蒿素的内过氧化物环，从而生成可杀灭疟原虫的活性氧基（freactive oxygen radicals，ROR )[13] .苯芴醇还会阻止血红素的解毒作用，使青蒿素的疗效延长青蒿素衍生物的作用短，而苯芴醇的作用久，两药联合组成作用互补的Coartm，在20世纪80年代末，Coartm在一些亚洲国家试用，证明它无毒性和高效，甚至在多药抗性(MDR ) 疾病地区，其治愈率竞可高逾96％[14]。

　　1990年，我国政府与美国Novartis 制药公司签署共同协议，联合从事Coartem的开发、生产与专利申报。2001 年，世界卫生组织又与 Novartis公司签约，同意在一些疟疾流行国家的地区分配出售 Coartem．以往1 0多年，Novartis公司还无偿提供4亿多次的 Coartem治疗，总共约有80个国家的超过100万人获救[1][3]。

　　在复方蒿甲醚Coartem的带动下，一大批的青蒿素类复方制剂得到了开发和发展，同时世卫组织考虑单方使用青蒿素类药物可能带来的潜在耐药性风险，也慢慢的禁止单方青蒿素的使用。在WHO2010年发布的疟疾治疗新指南中推荐 的5种ACTs（( Artemisinin Based Combination Treatments,基于青蒿素的复方疗法)分别为:蒿甲醚+苯芴醇、青蒿琥酯+阿莫地喹、青蒿琥酯+甲氟喹、青蒿琥酯+磺胺多辛(周效磺胺)／乙胺嘧啶以及双氢青蒿素+哌喹。韩国的新丰制药 (ShinPoong Pharmaceutica1 )与“疟疾药物开发项 目”(Medicines  for  Malaria   Venture，简称MMV) 合作开发的一种ACTs 药物组合青蒿琥酯+咯萘啶2010年完成了三期临床评价，结果显示该ACT s可以治疗无并发症恶性疟疾[4]。

　　可以预见，通过青蒿素类药物同其他先前发现的药物联用，可以更好的控制疟疾，使青蒿素类药物更好的造福人类。

　　2.3青蒿素的其他非抗疟疾作用

　　随着研究人员对青蒿药理研究的不断深入，渐渐的认识到青蒿素类药物在人类疾病的其他方面如抗癌等也有作用。除了抗寄生虫、抗弓形虫、抗阴道毛滴虫、抗卡氏肺孢子肺炎、抗真菌等传统的与其过氧桥有关的药理作用外，近期研究发现其还具有一定的抗心律失常、抗组织纤维化、平喘、抗狼疮性肾炎、抗肿瘤、免疫活性等作用。这里主要介绍青蒿素及其衍生物的抗肿瘤及免疫活性这两个药理活性[15]。

　　2.3.1抗肿瘤活性

　　1991年邓定安等首先报道了青蒿素衍生物对小鼠白血病细胞有杀伤作用。其后孙玮辰等报道了青蒿酸及青蒿及其衍生物有选择性杀伤癌细胞作用，对肿瘤细胞中增殖能力强的干细胞作用尤为显著。后来有文献则先后报道在全转铁蛋白存在下（铁离子结合的转铁蛋白）二氢青蒿素对人淋巴细胞白血病细胞的杀伤作用比对正常人淋巴细胞的杀伤作用大100倍，对放射抗拒的人乳腺癌细胞系（HTB27）有显著的杀伤作用，而对正常人乳腺细胞（HTB125）作用轻微。在这之后，由于恶性肿瘤对人类健康的威胁，研究人员对这方面的研究较多，相应的有关青蒿素及其衍生物抗癌细胞的研究慢慢的多了起来[16]。

　　研究表明青蒿琥酯对55种癌细胞株的抗癌活性时发现，青蒿琥酯对白血病细胞和结肠癌细胞的抗癌活性最强，对黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、中枢神经系统肿瘤及肾癌细胞等有中度活性，对非小细胞性肺癌细胞的活性最弱。体外试验发现，青蒿琥酯和双氢青蒿素对人宫颈癌HeLa细胞、人子宫绒毛膜癌JAR细胞和人卵巢癌HO-8910细胞，特别是人胚胎性横纹肌肉瘤RD细胞的生长有较明显的抑制作用。另外，青蒿琥酯对甲状腺髓样癌细胞的增殖也有比较明显的抑制作用，从而为治疗对传统化疗药物耐药的甲状腺髓样癌提示了一个较好的思路。鉴于，青蒿素类药物的广泛抗癌活性，美国国家癌症研究所已将其纳入抗癌药物筛选和癌症研究计划中[16]。

　　至于其抗肿瘤机理，抗疟机制可以作为青蒿素抗肿瘤机制的借鉴。Singh等提出癌细胞的核酸代谢旺盛，需要大量铁质，大多数肿瘤细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，正常细胞转铁蛋白受体较少。含有内过氧桥的青蒿素类药物则通过二价铁离子，促进过氧基团分解产生自由基，发挥破坏作用，从而使肿瘤细胞较正常细胞形成更多的自由基，起到选择性杀伤作用。另外也有认为其能延长细胞周期，诱导细胞凋亡的观点；也有学者提出青蒿素及其衍生物抗肿瘤可能与其抑制肿瘤血管生成有关。

　　总之，青蒿及其衍生物抗肿瘤具有选择性和耐药逆转的特点。与正常细胞相比，大部分癌细胞有较高的铁吸收率，而且癌细胞表面转铁蛋白受体含量显著高于正常细胞，因此，在有转铁蛋白存在的情况下或给硫酸亚铁后，癌细胞大量吸收Fe2+并与稍后给予的青蒿素衍生物发生反应产生自由基，这样可选择性杀伤癌细胞而对正常细胞损伤很小。多药耐药是指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构各异的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。多药耐药是临床上肿瘤化疗失败的主要原因。青蒿素与传统肿瘤化疗药物的作用机制不同，与其不存在交叉耐药，并且可以逆转肿瘤细胞的多药耐药[16]。

　　2.3.2免疫抑制活性

　　近年来，实验及临床研究表明，青蒿素对免疫系统有广泛的作用，为青蒿素治疗自身免疫性疾病提供一定的依据。

　　药理研究和临床实例证明，青蒿素对免疫细胞有抑制或促进诱导活化等作用，同时有明显抑制白细胞介素的活性和降低血清溶菌酶的作用，另外大量动物实验证明表明其对狼疮有明显的治疗作用。青蒿素及其衍生物有较广泛的调节免疫功能的作用，可用于治疗系统性红斑狼疮，为扩大青蒿素的临床运用范围提供了一定依据。如能持续进行前瞻性的临床及实验研究，进一步探讨青蒿素治疗弥漫性结缔组织疾病的作用机理及临床疗效，相信在不久的将来，青蒿素可以用来治疗弥漫性结缔组织疾病。这样不仅为治疗弥漫性结缔组织疾病提供疗效好、副作用小的新药，也可使青蒿素发挥更大的经济及社会效益[17][18]。

　　3.专利流失与利权消失

　　虽然青蒿素确实为我国科研工作者所创制，这一点以其代表人物屠呦呦获颁美国拉斯克奖即可证明，西方主流意识是承认青蒿素是由我国科学家独创的。然而正如文章引言部分所言，为何我国相关企业却没能因为青蒿素这一特效抗疟药而获得相应的经济回报呢？答案似乎有很多，但细究现代医药产业赢利运作模式，即可知道是由于我国并没有获得相应新化合物实体的国际专利权，或者说我们当时的科技工作者没有专利的意识。

　　这一切可以总结为“长期封闭，信息闭塞，设备落后，不谙国际标准和相关规则。缺乏保密专利和知识产权观念，无保护而抢先亮底研究成果，是导致青蒿素及其衍生物走向国际遭受挫折丧失权益的根本原因。”[9]

　　竞相发表论文的悲哀。“文革”后，期刊及学术活动恢复，科学家以为国争光的心情，自1977年始以协作组或个人名义相继在我国《科学通报》、《中华医学杂志》(英文版) 、《中国药理学报》、《 药学通报》发表文章，报道了青蒿素的化学结构、抗疟作用的实验临床研究数据， 青蒿素衍生物对伯氏疟原虫抗氯喹株的抗疟活性，涉及25个衍生物的抗鼠疟活性，青蒿琥酯的合成等等， 把我国10多年来积累的研究成果、科学数据和资料露了底，引起WHO、国际相关机构、 制药大公司的高度注意和不断跟踪搜集我国青蒿素研究的信息[9]。在这个背景下，瑞士罗氏（Roche）制药公司就蒿乙醚开发并取得了国际专利，并在上世纪70 到 80 年代，先后推出两种抗疟新药Fansidar? 和Fansimef?，然而被世界卫生组织寄予厚望的 Fansimef 上市不到10年，疟原虫就产生了抗药性。 随后瑞士诺华（Novartis）公司又从中国购买了由蒿甲醚和苯芴醇按 1∶6 组成的蒿甲醚－苯芴醇复方（商品名为Coartem?）[1]。

　　在国际会议上“合盘托出”埋祸根。1981年应WHO要求，在与我国合作的前提下，由联合国计划开发署与WHO疟疾化疗科学工作组( SWG-CHEAL)主持， 在北京召开了“青蒿素及其衍生物学术讨论会”。当时没有任何保密条款的保护， 我方宣读了7篇论文，包括青蒿素的分离和构测定、青蒿素及其衍生物的化学和合成、抗疟效价和作用机制、药物代谢和药代动力学、急性亚急性及特殊毒性实验和临床的研究。会间又进行了提问、解答、充分讨论和深入交流，会后论文和技术资料还允许WHO以丛书的形式公开发行。正是这个会议，使得全世界特别是英美和印度以及国际大制药公司（如瑞士的诺华和罗氏）纷纷着手开始对青蒿素的合成和衍生改造进行全力跟进，借助其优良的科研条件和对国际医药模式和专利制度的谙熟，很快在国际杂志和医药专利领域内抢摘了由我国科技工作者培育的“胜利果实”！[1][9]

　　在这里WHO扮演了很不光彩的角色：一方面派美国FDA的审查组到我国进行所谓的GMP检查和指导以与我国合作开发生产青蒿素制剂用于急需救治的全世界疟疾患者，然而另一方面却以GMP达不到要求为名，建议我们与外国（美国）合作，但最终拖住我国，暗地里却与荷兰的ACF制药公司合作开发已被我国证明疗效较蒿甲醚差的蒿乙醚，不过最终蒿乙醚以Fansidar?上市，但效果并不理想[9]。

　　吃一堑， 长一智。我们认真学习掌握 WHO提供的国际标准和技术方法，通过全国大协作，相继建成了符合GMP规范管理的生产车间和GLP合格的实验室， 进行药物临床前安全性评价，并掌握了国际药物注册规范与要求。1985～2004年我国先后批准了青蒿素抗疟新药:蒿甲醚油针剂、青蒿琥酯水针剂、 青蒿素栓剂、双氢青蒿素片剂、蒿甲醚-苯芴醇复方、青蒿素一萘酚喹复方、双氢青蒿素-哌喹系列复方等。这充分说明了与国际接轨对新药研究所赋予的活力和在我国新药研究中，青蒿素类药物所占的地位[9][14]。

　　然而毕竟抗疟疾药物在我国的市场有限，要让这个药物走出国门，创造更大的社会效益和经济效益，必须要让我国青蒿素类药物及其原料药生产国际化。为此为了让复方蒿甲醚“国药出洋”，“不再捧着金饭碗要饭”，军科院周义清团队四处奔波寻找合作伙伴的历程。周义清后来找到了中信公司[1]。

　　一些已公开信息表示，时任中信公司总经理的王军，不顾公司内部分歧，拍板支持了这个国家项目：“我们要有利可图，但不能唯利是图！”在我国政府和科学家感到心急之时，瑞士汽巴-嘉基公司(诺华公司的前身)表示，看好青蒿素类药物的前景。1990年3月9日，中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂(蒿甲醚-本芴醇复方)项目的商务代表，在国家5部委支持下，与瑞士汽巴－嘉基公司(现为诺华公司)进行合作开发谈判。吸取了上一次丧失青蒿素专利保护的教训，中方这一次为蒿甲醚-本芴醇复方申报了的专利保护，1990年申报中国专利，1991年申报国际专利[1]。

　　1994年9月20日，诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》，同年10月17日得到国家科委的批准。经过了长达15年的国际科技合作，诺华公司投入资金按国际新药研发标准在世界各地重新对该复方进行研发评价、并进行国际注册。重新研发评价的最终结论是，中方科学家原来所做的全部研究实验数据都经得起国际机构的重复。虽然我国当时项目实验室所用的测试仪器有的甚至是不同厂家产品的组装货，但是测试结果比对方平均高达14倍。为此诺华公司派人到我方实验室对实验过程中进行实地考查，并配制系列未知血样分别由两家国外实验室进行测试，最终仍证明我方实验数据准确可靠，外方最终不得不承认我方“建立的实验方法符合国际标准”。我国科学家的技术水平，以及研发抗疟复方药物的能力终于赢得国际尊重。经过这些学术、技术的较量后，蒿甲醚－本芴醇复方的合作开发从“风险研究阶段”到双方签订正式“国际合作协议阶段”。蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后，2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药，被WHO、无国界医生组织(MSF)、全球基金(GFATM)推荐为援助用药。《迟到的报告》评价说：“它是迄今为止，中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作，使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。[1][9]”

　　4.青蒿素的启示

　　不管青蒿素发现发展中谁是真正的代表人物，团体协作才是青蒿素发现发展的关键。

　　在屠呦呦起初的第一次发现“青蒿”提取物有100%的抗疟活性时，然而以后由于药材原因却重复不出来，最后还是在山东中医研究院和云南的研究组在屠呦呦组通报这个意外情况后，采用当地的黄花蒿和大头黄花蒿照法提取，从而重复了这个实验，证实了屠呦呦组的结论，也找到了地道的古籍所说的“青蒿一握”中的具有抗疟效果的青蒿，其实是现在所谓的黄花蒿(Artemisia anuaL.)。如果没有相关单位的精诚合作，恐怕没有这么快，甚至好的发现也会擦肩而过了！

　　在青蒿素的结构解析中，全国的大协作得到了淋漓尽致的体现。青蒿素的结构测定由北京中药所（屠呦呦组）和上海有机所在上海进行，虽然当时这两个单位都还没有结构测定必要的核磁共振仪和高分辨的质谱仪等仪器设备，但藉助于“523” 项目大协作的机制，从国内仅有的几台先进仪器设备获得了青蒿素所有当时能测得的波谱数据。与此同时，有机所和中药所的研究人员作了大量化学反应的研究，从另一方面探索青蒿的结构信息。综合这两方面的研究结果时，已经能得出其结构的大致状况了，如青蒿素的分子式，倍半萜内酯化合物，不含羟基和双键；但仍然留下不小的困惑，从青蒿素的核磁共振谱看来仅有１个氢原子与氧原子连在同一碳原子上，当时也曾想到分子中间是否可能存在过氧基团， 但青蒿素是一种很稳定的化合物。也是有幸于项目内部的信息交流， 医科院北京药物所在成都会议上报告了鹰爪中鹰爪甲素的结构，鹰爪甲素是过氧化合物，这一信息启发了有机所，当即通过定性和定量分析，证明青蒿素确实也是一种过氧化合物。这一推测的结构可以解释波谱数据和化学反应，但未能确定其立体结构。事后看来，除过氧基团的位置外，项目组还是给出了正确的平面结构， 为当时生物物理所的计算提供了有益的参考。当然，完整的、确切的青蒿素结构还是由生物物理所在化学推断的基础上于1975 年底通过单晶Ｘ射线衍射分析定了下来，1978年再由反常散射的Ｘ射线衍射分析确定了青蒿素的绝对构型[6]。

　　在药物发现层面，青蒿素既然能从中医药古方中找到，难道我们就不能再在中医中药这个宝库中找到更好，更多的新药吗？要知道早在上世纪三四十年代，张昌绍和赵承嘏等就在中药常山中找到了常山丙素这个具有极强抗疟活性的新化合物，屠呦呦组走的还是当年前辈们的路线，试想当时能成功，现在有了这么好的条件，能不能再次成功呢？

　　我们国家痛失青蒿素类药物的国际专利，除了制度的缺失外，科技工作者的那种以发表论文为英雄，而轻视日后可能带来经济效益的专利意识比较淡薄。要知道，在这个知识经济时代，科研不仅仅可以发论文，还可以创造财富。也许这一点在现在尤为重要。

　　参考文献：

　　[1]瞭望东方周刊,刘武, http://news.sohu.com/20110930/n321069597.shtml

　　[2]饶毅.现代科学研究中药的先驱-张昌绍.中国科学:生命科学,2013,43:263-270

　　[3]卢义钦，Life Science Research，2012, 16(3):260-265

　　[4]王满元,Chinese Jounal of Nature,2012, 3 4(1):44-49

　　[5]王海鹏，科学观察，2007，2（5）:34-36

　　[6]吴毓林,化学进展,2009,21(1):2355-2361

　　[7]叶祖光,中国发明与专利,2007,7:21-23

　　[8]杨光华,饶淑华,医学与哲学,1997,18(12):641-644

　　[9]靳士英,靳朴,刘淑汀,现代医院,2012,12(3):1-4

　　[10]刘春朝,王玉春,欧阳藩,PROGRESS IN CHEMISTRY,1999, 11 (1):41-47

　　[11]马林，china nature，2010.2:42-44

　　[12]王博,刘桂明,中国发明与专利，2010.2：42-45

　　[13]薛明，夏文江，中兽医医药杂志，1992.4:16-19

　　[14]赵一，李爱媛，周芳，中医杂志，1979,11:58-60

　　[15]谭涛，秦宗会，谭容，中国药业，2009,18（3）：63-64

　　[16]肖凤春，林隆，沈培强，国外医学中医中药分册，2005,27（3）：149-155

　　[17]沈明，葛海良，何尧祥等，中国科学B辑，1983,10:928-934

　　[18]崔向军，侯晓强，湖北中医杂志，2005,27（10）：55-58

　　作者：李兵  [e-mail] <mailto:[e-mail]>, 思博号lb83074nx
　　来源：思博投稿