伤寒杆菌由口进入消化道，侵犯小肠粘膜的淋巴组织，在淋巴结内繁殖增多，再进入血液引起发烧、困倦、头痛、全身不适及恶心、呕吐、腹泻等症状，此时称菌血症期，如做血培养，可见伤寒杆菌生长。细菌随血流带到各个脏器，但主要病变在肠道。发病第1周，小肠壁的淋巴结皆肿胀，第二、第三周，在肿胀的基础上，局部坏死、结痂，结痂脱落即形成溃疡，溃疡达到一定深度、大小，可以引起出血和穿孔。
肠出血为比较常见的并发症，成人病例并发者较小儿多，小儿多见于5岁以上的儿童。出血时间大都见于病程第2~3周，有腹泻时出血机会增多。于出血前一日可出现脉搏增快、病人常办腹痛，出血量从潜血到大量不等。血量过多的病人面色苍白、气急、脉快、血压下降，出现休克。
发生肠穿孔时病情危重，多发生在病程第3周，年龄越小，并发肠穿孔者越少。穿孔前多有腹痛、呕吐、高度腹胀或肠出血。穿孔时腹部剧痛，右下腹有触痛和肌紧张。病人一般情况急剧恶化，体温下降，又迅速上升，脉搏增快，烦躁不安，神志不清，如不紧急正确处理，可有生命危险，所以，万一患了肠伤寒，要在病程第3周预防肠出血和肠穿孔这两个危险的并发症。
即伤寒杆菌进入消化道—肠道淋巴组织的巨噬细胞吞噬并在其中繁殖---菌血症----毒素和细菌再次入血----败血症（第一期）---胆囊内的大量细菌随胆汁再次入小肠----小肠淋巴组织过敏导致组织坏死，溃疡形成（第二、三期）---随机体免疫力增强、细菌被消灭---病变愈合而告痊愈（第四期）。
