|
癌性恶病质治疗
癌性恶病质是一种复杂的综合征：其主要特征是厌食、组织消耗、体重减轻，并伴有肌肉和脂肪组织的减少、功能状态差。由代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生分解代谢因子、摄食减少等因素引起。
孕激素类药物被认为是目前治疗恶病质最有效、最安全的药物，恶病质的一线治疗药物为合成孕激素类药物，如甲地孕酮和甲羟孕酮，也可合用抗氧化剂与化疗方法。沙利度胺、褪黑激素主要作用于细胞因子的释放，也已被临床接受。
发病机制
癌性恶病质是恶性肿瘤患者主要死因，致死率约80%。发病机理复杂，尚不十分清楚，估计与下列诸多因素有关：
代谢异常：恶病质患者体内糖、蛋白质及脂类代谢异常，能量代谢改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抵抗增强，引起葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量下降。蛋白质异常包括蛋白质周转、肌肉分解代谢、肝脏和肿瘤蛋白质合成增加，肌肉蛋白合成下降。脂代谢异常为脂质动员增加、脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低、静脉甘油水平升高血浆甘油清除下降。
致炎细胞因子：肿瘤本身产生的循环因子或宿主免疫系统，如淋巴细胞和单核细胞、巨噬细胞在应答肿瘤过程中，释放的细胞因子可能是恶病质病因之—。例如，白介素1、6，肿瘤坏死因子α，干扰素α、γ等诸多致炎细胞因子都与恶病质发病机理有牵连。白介素1和肿瘤坏死因子是宿主对炎症应答的介质。恶性肿瘤患者血清肿瘤坏死因子α、白介素2、干扰素γ水平非常高，并与肿瘤进展有关。
体循环肿瘤衍生分解代谢因子：循环因子如脂质和蛋白动员因子在恶病质进展中也有作用。这些肿瘤衍生的分解代谢因子直接作用于脂肪组织和骨骼肌，但不影响摄食。
全身炎症反应：肿瘤长期、低度诱导宿主免疫系统激活，与发生重大创伤和脓毒性休克后急性期反应多种特征相似：细胞因子生成加快，儿茶酚胺、皮质激素和胰高血糖素水平升高，外周氨基酸动员和肝氨基酸摄入增加，肝糖原异生和急性期蛋白生成增加，游离脂肪酸动员增强等，释放一系列肝细胞衍生血浆蛋白，包括C反应蛋白、纤维蛋白原、补体因子B和C3。白介素1、6和肿瘤坏死因子α是肝脏急性期蛋白诱导主要介质。
进食量减少：上述致炎细胞因子抑制食欲。肿瘤也向循环系统释放引起厌食物质，或其本身诱导患者代谢异常致使宿主组织释放这类物质。癌症患者因色氨酸水平改变，致脑内5-羟色胺合成增强，5-羟色胺抑制食欲。血乳酸和脂肪酸水平升高刺激5-羟色胺能和儿茶酚胺能神经元，进而促通向下丘脑抑制性传入。
瘦素和神经肽的作用：致炎细胞因子具有模拟瘦素过度负反馈信号干扰下丘脑。这是通过致厌食神经肽，如5-羟色胺和促肾上腺皮质激素释放因子的连续刺激，以及由阿片样肽、促生长激素神经肽、黑素浓集激素、食欲素和刺鼠相关肽组成的神经肽Y开胃网络抑制所致。
药物治疗
孕激素类药物：最早用于治疗恶病质药物，为目前恶病质一线用药，主要使用甲地孕酮和甲羟孕酮。作用机制与糖皮质激素活性有关，可通过刺激中枢神经系统神经肽Y刺激食欲，部分通过下调致炎细胞因子合成和释放。可增加体重、刺激食欲，具剂量相关性。甲地孕酮的口服剂量为每日160～1600mg，最佳剂量为每日480～800mg，考虑不良反应，推荐起始剂量每日160mg，根据临床反应增加用药剂量，部分患者用量可达每日320mg，极少数患者需要使用每日480mg。甲羟孕酮使用剂量为每日300～4000mg，推荐剂量为口服每日1000mg。两种药物不良反应有，增加血管栓塞、外周水肿、突破性出血、高血糖、柯兴综合征发生危险，但因不良反应停药者极少。
肾上腺皮质激素类药物：包括地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙可对厌食等症状产生短暂即几周的作用，未见影响体重。减轻体质衰弱、治疗疼痛。抑制前列腺素活性及白介素1和肿瘤坏死因子产生；由于其不良反应，仅用于晚期癌症患者。推荐剂量为每公斤体重1mg以下泼尼松。
抗致炎细胞因子：致炎细胞因子恶病质病理中起主要作用。己酮可可碱为甲基黄嘌呤衍生物，抑制磷酸二酯酶，故具抗炎和免疫调节作用，显著降低恶性肿瘤患者肿瘤坏死因子α水平。沙利度胺也可抑制肿瘤坏死因子α的产生，其使用剂量为一日200～400mg，明显降低肿瘤坏死因子α的产生并增加体重。
ω-3脂肪酸：临床前及临床研究均证实，补充ω-3脂肪酸可抑制恶性肿瘤荷瘤机体的白介素1和肿瘤坏死因子α的产生，明显降低血清白介素1、6，肿瘤坏死因子α和干扰素γ水平，抑制体重降低甚至明显增加体重。同时还发现，显著减少急性期蛋白产生，和通过抑制白介素6的产生而减少了C反应蛋白。机制：1）抑制促炎促增殖物质合成：ω-3 PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作用，可通过抑制NF-κB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-κB诱导产生的其他细胞因子对肿瘤细胞的促进作用。2）调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长：ω-3 脂肪酸可通过降低肿瘤转录因子ras和AP1的活性，影响基因表达和信号转导。3）修复程序性细胞凋亡：ω-3 脂肪酸促进肿瘤细胞凋亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性，启动脂质过氧化，影响信号传导途径，改变基因蛋白的改变，和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞的死亡。ω-3 PUFA修复细胞功能性凋亡是通过下调NF-κB，然后依次下调COX2的表达和Bcl-2家族基因的表达。4）抑制肿瘤血管生成：ω-3 PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用；5）介导肿瘤细胞分化：已有研究表明ω-3 PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现，二十碳五烯酸可以干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。
药物治疗进展
褪黑激素：临床研究显示，褪黑激素可明显减缓转移性恶性肿瘤患者的体重降低，其可能通过降低循环中的肿瘤坏死因子水平而发挥作用。
β受体激动剂：研究最多的是克仑特罗。用沙丁胺醇、沙美特罗和克仑特罗治疗肿瘤动物，发现试验药物对骨骼肌质量有肯定的作用，但对肿瘤生长或食物摄入无影响。β2-肾上腺素能受体激动剂clenbuterol和Formoterol均能降低泛素基因的表达，能抑制泛素－蛋白分解系统的过分激活，从而缓解恶液质状态的肌肉分解，其中Formoterol还能减少肌肉细胞的凋亡。
同化代谢剂：可保持或改善瘦体重，包括生长激素、胰岛素样生长因子、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物。目前研究较多的是生长激素和胰岛素样生长因子。临床研究发现，生长激素对蛋白质合成主要为同化代谢作用，是由肝脏产生的胰岛素样生长因子1所介导。睾酮衍生物，具有比睾酮更强的同化代谢作用而雄激素活性较弱。在其他消耗性疾病中，同化代谢激素类药物对体重、肌肉质量和体能有益，但目前还未正式在癌症患者中开展这方面的研究。
抗氧剂：氧化应激是引起恶病质的一个原因，同时又可因恶病质而加剧氧化应激。其可由过多的反应性氧和上述致炎细胞因子促进。α硫辛酸对氧化应激相关疾病有积极作用，引起细胞中减少谷胱甘肽大量增加，并使谷胱甘肽严重不足细胞恢复正常。N乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽合成的另一种前体，可作用于氧化还原平衡，并能通过升高已减少的谷胱甘肽水平而明显改善抗氧剂电势。α硫辛酸剂量为每日400mg，N乙酰半胱氨酸为每日1800mg，至少用药6个月。
营养支持
肿瘤病人营养支持目的在于维持营养和功能状况,耐受各种抗肿瘤治疗,预防或延缓癌性恶病质发生;对于胃肠道功能严重受损的病人,将是维持生命唯一方法。肠道功能存在,肠内营养支持效果最好,且易于在家庭开展,可维护肠黏膜屏障功能。放化疗致胃肠道功能受损、短肠或不完全性肠梗阻,同样是肠内营养适应证。肠外营养支持肿瘤病人应用广泛,发症较多，在某些特定情况下使用有效。如在严重营养不良合并消化道功能不全的病人接受抗肿瘤治疗时给予,可减少并发症。
小结
尚无逆转肿瘤恶病质特效药，最好方法是减少肿瘤负荷。食欲刺激剂、代谢调节剂、营养支持治疗方法暂时维持脂肪储备，不能有效保持机体瘦组织群含量，短期体重增加只是水潴留所致，无法提高患者生存时间。在肿瘤持续存在状况下阻断癌性恶病质进展难度较大。
评论摘要
癌症的病因一直是一个谜，实质上癌是一种潜生体，是对恶性炎症的一种适应性变化，主旨在于隔离炎症损伤因子，避免造成更大的伤害。这种变化在生物界普遍存在，如细菌潜生体的方式有助于其种系的稳定，还有如包涵体和老茧等病理结构，其产生过程和生物学功能都基本差不多，所以从某种意义上讲癌细胞类似于包涵体和老茧一样对身体是有益的。癌症是IV-型超敏反应的次生性疾病，破解了炎症与癌症关系之谜，明确指出癌症患者是某种癌症过敏性体质，且细胞免疫功能低下，无法清除癌症致病毒素，才诱发癌症。当炎症反应清除毒素后，癌细胞就会像老茧和包涵体一样出现程序性凋亡，所以治疗癌症的方向应该是如何通过提高细胞免疫功能，清除癌症毒素，促进IV-型超敏反应完成，而不是如何杀死癌细胞。
中医认为，癌症是经络淤堵造成的，只要解决了经络淤堵问题，癌症就可治愈。癌症并不是像西医所说的那么恐怖。
|
