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最后的疾病：恶病质 “恶病质”一词源自希腊语“kakos”和“hexis”，简单的解释就是“身体状态很差”。随着“治瘤”手段提高，越来越多的癌症患者进入带瘤状态，癌症恶病质将成为影响生存质量及导致病人死亡的重要因素。 2011年，Delphi国际共识会议指出，恶病质是一种多因素综合征，定义为骨骼肌持续丧失（伴或不伴脂肪丧失），常规营养支持可部分逆转但无法完全逆转。骨骼肌消耗是癌症相关恶病质主要特征。 01 恶病质概述 恶病质是一种以体重减轻、肌肉和脂肪组织萎缩以及全身性炎症为特征的全身性疾病。恶病质是癌症患者的主要并发症和死亡原因之一，但多种慢性非恶性疾病都会发生恶病质，包括心力衰竭、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、神经系统疾病、艾滋病和类风湿性关节炎等。据估计，癌症患者恶病质发病率可达25%~70%，严重影响患者生活质量（QOL），加重治疗相关毒性。 肿瘤恶病质是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，常出现于肿瘤晚期，主要表现为患者体重丢失、贫血、代谢失衡及全身性器官衰竭，导致癌症患者生活质量下降，肿瘤化疗治疗效果被严重削弱，是众多癌症患者死亡的主要原因。目前，肿瘤恶病质治疗尚缺乏有效的特异针对性药物，但随着对肿瘤恶病质发生分子机制的深入研究，多个新的恶病质治疗潜在分子靶点被提出，为开发新的靶向治疗药物提供了可能。  图1 肿瘤恶病质危害 02 针对恶病质的研究进展 公元前460年，古希腊名医希波克拉底首先对恶病质进行了记载。到1970~1980年，认为肿瘤细胞与宿主细胞竞争蛋白质，导致宿主蛋白缺失从而导致恶病质的发生。 到2010年，安进公司通过封闭肌生成抑制蛋白通路来逆转恶病质，延长生存期。 之后很多年，很多的学者参与了肿瘤恶病质的研究，大多研究者均将目光集中于炎症因子，其中被研究者们研究的最多的是IL-6和TNF-α，因此这一因素对于肿瘤恶病质的促进作用已经受到了广泛关注和认同，体外研究、肿瘤恶病质动物模型均证明，这些因子可直接促进脂肪和骨骼肌组织的分解代谢。然而，这些细胞因子的抑制剂在恢复或维持体重或改善恶病质癌症患者的肌肉功能方面尚未被证明有效。这些结果使人们认识到，除了TNF-α和IL-6之外，可能也有其他介质具备促进肿瘤恶病质发展的作用。 2016年，首个针对免疫紊乱机制的恶病质公司成立。由张领兵博士创建，首次提出了恶病质的核心机制-免疫紊乱，是恶病质的核心诱因，与免疫因子和免疫细胞异常相关。  图2 针对恶病质的研究情况 03 恶病质的流行病学 据统计，目前有超过30%的癌症病人会发生恶病质，胃癌发病率可以达到87%，恶性消化系统癌症发病率极高。中国恶病质的发病人数包括胰腺癌(8.52万人)，胃癌(41.76万人)，结直肠癌(31.36万人)，肝癌(,16.4万人)，食管癌(20.8万人)，以及肺癌(49.2万人)。  图3 癌症恶病质的发病情况 癌症恶病质不仅能削弱放疗/化疗的效果，降低生存期，而且严重影响病人的生活质量。更为严峻的是目前尚无治疗此类疾病的药物上市，癌症恶病质机制研究的重要性和紧迫性尚未得到应有的足够重视。 04 恶病质的发病机制 传统机制：肿瘤的许多生理改变引起的代谢改变类似于炎症的感染，但恶病质的原因和发生机制更加复杂。目前普遍认为恶病质是由肿瘤因素、机体因素及肿瘤和机体的相互作用而导致的糖类、蛋白质、脂肪代谢紊乱引起的代谢综合征。 肿瘤病人蛋白质代谢和氨基酸改变主要表现为骨骼肌蛋白分解增加和合成减少，蛋白转换率升高，低蛋白血症，急性期反应蛋白升高，血浆氨基酸谱异常以及机体呈现负氮平衡。研究发现，大多数恶性肿瘤病人可能在恶病质临床症状出现前即存在蛋白质分解增加，并随着病情发展进行性加重。骨骼肌是肿瘤病人内源性氮丢失的主要场所，由于骨骼肌约占正常成人体重的40%，是瘦组织群的主要成分，因此，骨骼肌蛋白消耗增加是导致恶性肿瘤病人恶病质的主要原因。 肿瘤病人的脂肪代谢变化在肿瘤发生的早期即已存在，肿瘤病人在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸活动增加现象，即使给予外源性营养支持，也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化。事实上，脂肪酸是荷瘤状态下宿主利用的主要能源物质，宿主和肿瘤对脂类的利用均增加。脂肪分解增加时，部分由脂肪分解而来的脂肪酸再酯化为甘油三酯，表现为甘油三酯和脂肪酸循环增强，该循环过程需要消耗能量，导致机体的能量消耗增加，也可能是间接导致机体组织消耗的诱因。 恶性肿瘤细胞以葡萄糖酵解为主要、唯一的能量获取方式被认为是恶性肿瘤细胞一个重要特征，肿瘤细胞在有氧条件下仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸, 该现象被称为“Warburg 效应”。Warburg 效应表明肿瘤细胞主要依靠糖酵解获得能量，这可能与肿瘤细胞线粒体功能障碍和糖代谢相关酶类改变有关。肿瘤细胞糖酵解产生的大量乳酸，大都进入乳酸循环，在肝内重新合成葡萄糖，再被肿瘤细胞摄取进行糖酵解供能，这一无效循环导致了机体大量的能量消耗。研究发现肿瘤病人血乳酸水平与肿瘤的转移和复发率成正相关，与病人的生存率成负相关。 最新机制：免疫紊乱机制（2016年张领兵博士提出），由于多种免疫因子表达异常、免疫细胞发生异常。封闭/调控单一免疫因子并不能起到治疗效果，需同时封闭/调控多个免疫因子。  图4 肿瘤恶病质致病因子 05 针对恶病质的药物  图5 基于发病机制的药物情况 恶病质的药物治疗疗效有限，很难改善恶病质患者严重减少的肌肉质量。皮质类固醇、非甾体抗炎药、雄激素、孕激素、大麻素等药物已被报道对恶病质患者有用，但其疗效仅限于改善QOL。 Anamorelin目前只有在日本可用于肿瘤恶病质适应症的药物。在西方国家做了两次海外的 III期临床试验（ROMANA1和ROMANA2）。研究结果显示，与安慰剂组相比，Anamorelin组瘦体重12周平均变化有显著性，但Anamorelin组握力12周平均变化没有显著性。这就是为什么Anamorelin在其他国家没有被批准用于药物使用的原因。 针对恶病质的药物将成为癌症患者的基础、长期用药。按照每位1.6万美元（欧美）和0.4万美元（中国）计算，中美欧市场规模超过248亿美元。 任何一款针对恶病质的药物能够起到改善患者机能，提高生存期，让患者能够接受一轮又一轮的癌症治疗，都将成为一个重磅炸弹。 END |
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