急、慢性病毒性肝炎是肝大最常见原因。流行病学业资料结合病史、体征、肝功改变一般诊断不难，但是药物或中毒性肝炎、传染性单核细胞增多症、血吸虫病、华支睾吸虫病、肝棘球蚴病等亦可有类似病毒肝炎表现，应注意区别。这些疾病一般肝功损害不重，转氨酶升高不突出，配合上述相应检查方法有助鉴别。
（2）肝硬化
虽然后期肝脏缩小，早期可以肿大尤其剑突下常可触及，其质地、形态极度有助于诊断，肝硬而脾大，结合可能伴随的黄疸、腹水等表现，以及肝功能、影像学改变诊断不难。
（3）肝脏肿瘤
肝脏肿瘤以癌肿居多，我国以原发性肝癌为多见，患者多在肝炎、肝硬化基础上发生，肝大而有疼痛，质硬如石，表面结节状，早期诊断的关键是对癌前疾病的追踪，动态的AFP检测及影像学检查。继发性肝癌的原发灶多在胃肠道和生殖道，肝大明显而疼痛和肝功损害不突出。原发灶的搜索，B型超声与CT检查有助确诊。血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症亦可伴有明显肝肿大，因原发疾病表现明显，诊断多无困难。
（4）肝脓肿
阿米巴肝炎与肝脓肿、细菌性肝脓肿均有明显全身症状，肝区疼痛、压痛、叩痛明显，X线检查常有膈肌抬高、活动受限，上述其他影像检查如B型超声、CT更有助诊断。肝穿抽脓尚有立竿见影治疗价值。
（5）淤胆肝
由肝内外胆道梗阻引起，详见“黄疸”节。原发性胆汁性肝硬化多数肝大明显，肝功损害相对较轻，患者女性多，AKP高，抗线粒体抗体（AMA）检测阳性有助诊断。
（6）胆囊肿
肝棘球蚴病的囊肿通常较大，先天性囊肿却较小，因此，多在B型超声等影像检查时发现，引起肝大机会并不多，患者多无症状，囊肿出血或伴感染时可有局部压痛、叩痛明显等体征，B型超声、CT有助诊断。
（7）代谢性肝大
铜、铁代谢障碍可分别导致肝豆状核变性和血色病，肝肿大可为其表现之一。鉴别时关键是考虑到此可能性予以相应检查。其他如淀粉样变或类脂质代谢疾病，临床上较为少见且多见于儿童。
